Doksorubisin

Doksorubisin

Mekanisme aksi:

Inhibisi sintesis DNA dan RNA dengan interkalasi antara basa DNA oleh inhibisi topoisomerase II dan obstruksi sterik. Doksurubisin menginterkalasi pada titik lokal ″uncoiling″ dari ikatan heliks ganda. Meskipun mekanisme aksi yang pasti belum diketahui, mekanismenya diduga melalui ikatan langsung DNA (interkalasi) dan inhibisi pembentukan DNA (topoisomerase II) yang selanjutnya memblokade sintesis DNA dan RNA dan fragmentasi DNA. Doksorubisin merupakan logam khelat yang kuat, komplek logam-doksorubisin dapat mengikat DNA dan sel membran dan menghasilkan radikal bebas yang akan merusak DNA dan membran sel dengan cepat

Indikasi:

Pengobatan untuk leukimia, limfoma, multipel myeloma, osseous dan nonosseous sarkoma, mesoteliomas, germ sel tumor dari ovarium atau testis, karsinoma kepala dan leher, tyroid, paru-paru, payudara, lambung, pankreas, hati, ovarium, saluran kencing, prostat, uterus, dan neuroblastoma

Dosis:

• Anak-anak:
  35-75 mg/m² sebagai dosis tunggal, diulang setiap 21 hari atau 20-30 mg/m² sekali dalam seminggu, atau 60-90 mg/m² diberikan sebagai infus berkelanjutan selama 96 jam setiap 3-4 minggu.
• Dewasa: Dosis lazim atau dosis tipikal : 60-75 mg/m² sebagai dosis tunggal, diulang setiap 21 hari atau regimen dosis 20 – 30 mg/m²/hari selama 2 – 3 hari, diulang setiap 4 minggu atau 20 mg/m² sekali dalam seminggu. Regimen dengan dosis rendah diberikan kepada pasien dengan penurunan sum-sum tulang, sebelum terapi dengan doksorubisin atau infiltrasi sel kanker pada sumsum tulang belakang.
• Penyesuaian Dosis untuk kerusakan ginjal: Kegagalan ginjal ringan sampai sedang: Penyesuaian tidak diperlukan. Clcr < 10 mL/menit: berikan 75% dari dosis normal.
  Hemodialis: Dosis tambahan tidak diperlukan.
• Penyesuaian dosis untuk kerusakan hati: ALT/AST 2-3 kali ULN : berikan 75% dari dosis ALT/AST > 3 kali ULN atau bilirubin 1.2-3 mg/dL (20-51 mol/L): Diberikan 50% dari dosis Bilirubin 3.1-5 mg/dL (51-85 µmol/L) : Berikan 25% dari dosis Bilirubin > 5 mg/dL (85 µmol/L) : Jangan diberikan. Cara pemberian : Intravena bolus 1 – 2 menit. Infus kontinu dapat diberikan melalui vena sentral.
  Hindari terjadinya ekstravasasi. Bilas dengan 5 – 10 mL larutan infus setelah pemberian doksorubisin. Inkompatibel dengan heparin.

 Farmakokinetika:

·         Absorpsi: Oral: Sedikit (<50%)

·         Distribusi: Vd: 25 L/kg; pada banyak jaringan, terutama hati, limfa, ginjal, paru-paru, jantung, tidak didistribusikan ke SSP, dapat melewati plasenta. Ikatan Protein, plasma: 70%

·         Metabolisme: terutama di hati dengan doksorubisinol (aktif), kemudian menjadi inaktif aglikon, sulfat terkonjugasi, dan glukuronides. T½ eliminasi: Distribusi: 10 menit, Eliminasi: Doksorubisin: 1 – 3 jam, metabolit 3 – 3.5 jam
Terminal: 17 - 30 jam, Laki-laki: 54 jam. Wanita: 35 jam.

·         Ekskresi: Feses (40%-50% sebagai bentuk obat yang tidak berubah); urin (~3%-10% sebagai metabolit, 1% doksorubisinol, < 1% adriamisin aglikon dan obat yang tidak berubah) Clearence, Laki-laki: 113 L/jam, wanita: 44 L/jam.

Stabilitas:

Penyimpanan pada suhu 2 – 8°C dan terlindung cahaya. Rekonstitusi dengan NS sampai konsentrasi 2 mg/mL. Larutan yang telah direkonstitusi stabil selama 7 hari dalam suhu kamar (25°C) dan 15 hari dalam lemari es (50°C) dan terlindung cahaya.
Setelah dilarutkan dalam larutan infus D 5% atau NS stabil dalam suhu kamar selama 48 jam. Sediaan tidak stabil pada pH < 3 atau > 7. Inkompatibel dengan aminofilin, sefalotin, deksametason, diazepam, fluorourasil, furosemid, heparin, hidrokortison, natrium bikarbonat.

Kontraindikasi:

Hipersensitif terhadap doksorubisin atau komponen lain dalam sediaan, gagal jantung kongestif atau aritmia, terapi sebelumnya dengan dosis tinggi kumulatif dari doksorubisin dan atau daunorubisin, supresi sum-sum tulang, kehamilan.

Efek samping

• >10%
• Kardiovaskular: Abnormalitas ECG transient (supraventrikular takikardi, perubahan S-T wave, ekstrasistole atrial dan ventrikular); umumnya asimptomatik dan terbatas pada gagal jantung kongestif, berhubungan dengan dosis, bisa timbul 7-8 tahun setelah pengobatan.
• Dosis kumulatif, terapi radiasi pada mediastinal/ perikardinal, penyakit kardiovaskular, umur, dan penggunaan siklofosfamid (atau obat kardiotoksik lainnya) dapat meningkatkan resiko.
• Dosis kumulatif yang di rekomendasikan: Tanpa ada faktor risiko: 550 mg/m². Diikuti dengan radiasi: 450 mg/m².
• Catatan: meskipun dosis kumulatif belum tercapai, jika ejeksi fraksi dari ventrikular kiri adalah < 30% sampai 40%, obat sebaiknya tidak diberikan.
• Dermatologi: Alopesia
• GI: Mual dan muntah akut (21%-55%), mukositis, ulserasi, dan nekrosis di kolon, anoreksia dan diare, stomatitis, esofagitis. Genital: Perubahan warna urin (merah)
• Hematologi: Myelosupresi, leukopenia (75%). WBC dan platelet: sedang
  Onset: 7 hari Nadir: 10-14 Recovery: 21-28 hari Lokal: Kemoterapi vasikan

Interaksi obat:

• Sitokrom P450: Substrat (mayor) dari CYP2D6, 3A4; menghambat CYP2B6 (sedang), 2D6 (lemah), 3A4 (lemah). Efek meningkatkan/ toksisitas: Alopurinol dapat meningkatkan aktivitas antitumor doksorubisin (hanya data pada hewan).
• Siklosporin dapat meningkatkan level doksorubisin, meningkatkan toksisitas hematologi atau dapat menginduksi koma atau seizure.
• Siklofosfamid meningkatkan kardiotoksisitas doksorubisin dengan cara memproduksi tambahan kerusakan sel myocardial.
• Merkaptopurin meningkatkan toksisitas doksorubisin. Steptozosin meningkatkan leucopenia dan trombositopenia.
• Verapamil menghambat distribusi selular dari doksorubisin dan menyebabkan peningkatan toksisitas sel dengan cara menghambat pompa P-glikoprotein.
• Palklitasel menurunkan klirens doksorubisin dan meningkatkan toksisitas jika diberikan sebelum doksorubisin. Dosis tinggi progesteron meningkatkan toksisitas (neutropenia dan trombositopenia).
• Doksorubisin juga dapat meningkatakan level/ efek dari bupropion, prometazin, propofol, selegine, sertraline, dan substrat lain CYP2B6. Level/ efek doksorubisin bisa meningkat dengan adanya antifungi golongan azol, klorpromazin, klaritromosin, delavirdin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, fluoxetin, imatinib, isoniazid, mikonazol, nefazodon, nikardipin, paroksetin, pergolide, propofol, protease inhibitor, kuinidin, kuinin, ritonavir, ropinirol, telitromisin, verapamil dan inhibitor CYP2D6 atau 3A4 lainnya. Berdasarkan percobaan pada tikus, kardiotoksisitas dapat meningkat karena verapamil. Terapi bersama-sama dengan aktinomisin-D meningkatkan kejadian pneumocytis setelah radiasi. Penurunan efek: Level/ efek doksorubisin dapat diturunkan karena aminoglutetimid, karbamazepin, nafsilin, nevirapin, fenobarbital, fenitoin, rifamisin, dan CYP3A4 inducer lainnya.
  Doksorubisin dapat menurunkan kadar plasma dan efektifitas digoksin.
  Doksorubisin dapat menurunkan aktivitas antiviral dari zidovudin

Sediaan:

Vial 10 mg dan 50 mg

Perhatian:

FDA saat ini merekomendasikan untuk prosedur dan penanganan sitostatika yang sesuai.
Dosis total seharusnya tidak mencapai 550 mg/m² atau 450 mg/m² pada pasien yang pernah menggunakan atau terapi bersama-sama dengan daunorubisin, siklofosfamid, atau iradiasi dari bagian kardiak. Toksisitas myocardial ireversibel dapat terjadi pada dosis mencapai 550 mg/m². Evaluasi baseline jantung (ECG, LVEF, +/- ECHO) direkomendasikan, terutama pada pasien dengan faktor resiko yang dapat meningkatkan toksisitas kardiak dan pasien anak-anak. Pasien anak-anak risiko untuk karditoksisitas meningkat.

Pengurangan dosis pada pasien dengan kerusakan hati dan myelosupresi hebat. Leukimia myelogenus acute bisa terjadi selama pengobatan.