formulasi INHALER skala industri

PREFORMULASI

1.      SALBUTAMOL

Nama umum          : Albuterol Sulfat

Nama kimia            : Garam α’- [(tert-butylamino)methyl]-4-hydroxy-m-xylene-α, α’ diol sulfat

Rumus kimia          : (C₁₃H₂₁NO₃)₂.H₂SO₄

Berat molekul        : 576,70

Rumus struktur      :

Kemurnian             : Salbutamol sulfat mengandung tidak kurang dari 98,5 % dan tidak lebih dari 101,0 % (C₁₃H₂₁NO₃)₂.H₂SO₄ , dihitung terhadap zat anhidrat

Pemerian                : Serbuk putih atau hampir putih

Kelarutan               : Mudah dalam air; sukar larut dalam etanol, dalam kloroform dan dalam eter

Baku pembanding  : Salbutamol Sulfat BPFI; tidak boleh dikeringkan sebelum digunakan

Identifikasi            :

a.       Analisa Kualitatif

·         Spektrum serapan inframerah zat yang didespersikan dalam kalium bromide P, menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada Salbutamol Sulfat BPFI

·         Spektrum serapan ultraviolet larutan dalam asam klorida 0,1 N (1 dalam 12.500) menunjukkan maksimum dan minimum pada panjang gelombang yang sama seperti Salbutamol Sulfat BPFI

b.      Analisa Kuantitatif

·         Penetapan Kadar

Timbang seksama lebih kurang 900 mg, larutkan dalam 50 ml asam asetat glacial P, titrasi dengan asam perklorat 0,1 N LV menggunakan indicator 2 tetes Biru B oraset LP. Lakukan penetapan blangko.

1 ml asam perklorat 0,1 N setara dengan 57,67 mg (C₁₃H₂₁NO₃)₂.H₂SO₄

Wadah dan penyimpanan : dalam wadah tertutup baik, tidak tembus cahaya.

                  
Kemurnian kromatografi    :

·         Larutan baku

Timbang seksama sejumlah Salbutamol BPFI, larutkan dalam air hingga kadar 0,10 mg per ml.

·         Larutan uji

Timbang seksama sejumlah zat, larutkan dalam air hingga kadar 20 mg per ml.

·         Prosedur

Lakukan Kromatografi lapis tipis. Totolkan secara terpisah masing-masing 10 μL larutan uji dan larutan baku pada lempeng kromatografi silika gel P setebal 0,25 mm. Masukkan lempeng ke dalam bejana kromatografi yang telah dijenuhkan dengan fase gerak metil isobutyl keton P-isopropil alkohol P-etil asetat P-air-amonium hidroksida P (50:45:35:18:3) hingga merambat lebih kurang tiga per empat tinggi lempeng. Angkat lempeng,biarkan fase gerak menguap dan paparkan uap iodium: setiap bercak selain bercak utama Larutan uji, ukuran dan intensitasnya tidak lebih besar dari ukuran dan intensitasnya Larutan baku (0,5 %) dan jumlah cemaran tidak lebih dari 2,0 %.

2.      ETANOL

Nama kimia                       : Etil alkohol

Rumus kimia                      : C₂H₆O

Berat molekul                    : 46,07

Kemurnian                         :  Etanol mengandung tidak kurang dari 92,3 % b/b dan tidak lebih dari 93,8 % b/b, setara dengan tidak kurang dari 94,9 % v/v dan tidak lebih dari 96,0 % v/v C₂H₅OH, pada suhu 15,56°

Pemerian                            :  Cairan mudah menguap, jernih, tidak berwarna. Bau khas dan menyebabkan rasa terbakar pada lidah.Mudah menguap walaupun pada suhu rendah dan mendidih pada suhu 78°.Mudah terbakar.

Kelarutan                           :  Bercampur dengan air dan praktis bercampur dengan semua pelarut organik

Wadah dan penyimpanan  : Dalam wadah tertutup rapat, jauh dari api.

3.      ASAM OLEAT

• Nama kimia : (Z)-9-Octadecenoic acid
• Rumus kimia : C18H34O2
• Berat molekul : 282,47
• Pemerian : berupa cairan berminyak berwarna kekuningan hingga coklat pucat
• pH : 4.4
• Titik didih : 286 °C pada 13.3 kPa (100 mmHg)
• Titik leleh : 13 – 14 °C
• Kelarutan : Larut dalam benzene, kloroform, etanol (95%), eter, dan heksana. Praktis tidak larut dalam air.
• Kestabilan : Bila terpapar udara, asam oleat secara bertahap mampu menyerap oksigen, memberikan warna gelap dan bau lebih jelas. Pada tekanan armosfer, akan terdekomposisi ketika dipanaskan pada 80 – 100 °C.
• Penyimpanan : harus disimpan pada wadah tertutup, terlindung cahaya, dan di tempat yang sejuk dan kering.

4.      TETRAFLUOROETHANE (HFC)

• Nama kimia : 1,1,1,2-Tetrafluoroethane
• Rumus kimia : C₂H₂F₄
• Berat molekul : 102.0
• Kegunaan : Propelan aerosol
• Pemerian : Tetrafluoroethane merupakan gas cair dan berbentuk cair pada temperature ruang saat berada pada tekanan uap yang rendah dan berbentuk gas pada suhu kamar dan tekanan atmosfer. Cairan praktis tidak berbau dan tidak berwarna. Gas dalam konsentrasi tinggi memiliki bau seperti eter. Bersifat non korosif, tidak menyebabkan iritasi, dan tidak mudah terbakar.
• Kelarutan : larut dalam etanol (95%), eter, dan 1 : 1294 bagian dari air pada suhu 20°C.
• Titik didih : -26,5 °C
• Titik beku : -108 °C
• Kestabilan : bersifat non reaktif dan stabil. Bentuk gas cair stabil ketika digunakan sebagai propelan dan harus ditempatkan pada silinder logam dan disimpan pada tempat sejuk dan kering.
• Wadah dan penyimpanan : Dalam wadah silinder logam, dan disimpan pada tempat sejuk dan kering

TINJAUAN FARMAKOLOGI

Salbutamol

1.                Farmakokinetik

Ketika salbutamol digunakan melalui rute inhalasi hanya sekitar 10% - 20% dari dosis yang disimpan di saluran udara, dan sisanya ada yang dipertahankan dalam sistem pengiriman atau pun tertelan.

Onset kerja      : 5-10 menit.

Durasi kerja     :4-6 jam.

Absorpsi           :Secara inhalasi salbutamol tidak mengalami absorpsi.

Distribusi          :Secara inhalasi salbutamol tidak mengalami distribusi.

Metabolisme     :Secara inhalasai salbutamol tidak mengalami metabolisme.

Eksresi              :Eksresi salbutamol melalui pernapasan (ekspirasi).

2.                Farmakodinamik

Salbutamoladalahagonis reseptor beta-2-adrenergik selektifyang mempunyai efek bronkodilator, digunakan untuk mengurangi gejala bronkospasme pada kondisiasma dan COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease).

Mekanisme Aksi       : Salbutamol merupakan sympathomimetic amine termasuk golongan beta-adrenergic agonist yang memiliki efek secara khusus terhadap reseptor beta(2)-adrenergic  yang terdapat didalam adenyl cyclase. Adenyl cyclase merupakan katalis dalam proses perubahan adenosine triphosphate (ATP) menjadi cyclic-3', 5'-adenosine monophosphate (cyclic AMP). Mekanisme ini meningkatkan jumlah cyclic AMP yang berdampak pada relaksasi otot polos bronkial serta menghambat pelepasan mediator penyebab reaksi hipersensitivitas dari mast cells.

Indikasi                      : Salbutamol diindikasikan untuk pengelolaan rutin bronkospasme kronis yang tidak responsif terhadap terapi konvensional, dan dalam pengobatan asma akut.

Efek Samping           : Efek samping yang sering terjadi

·         Kardiovaskular    : Palpitasi, Takiaritmia

·         Metabolit             : Hipokalemia

·         Sistem saraf         : Tremor, cemas

                          Sedangkan efek samping yang cukup parah meliputi

·           Dermatologic       : Erythema multiforme, sindrom Stevens-Johnson.

Dosis                           : Dewasa : 100-200 mcg (1-2 semprot); untuk gejala yang menetap boleh diberikan sampai 4 kali sehari.

                                      Anak-anak : 100 mcg (1 semprot), dapat ditingkatkan sampai 200 mcg (2 semprot) bila perlu; untuk gejala menetap boleh diberikan sampai 4 kali sehari.

                                      Profilaksis pada bronkospasme  akibat olah tubuh:

                                      Dewasa: 200 mcg (2 semprot);

                                      Anak-anak: 100 mcg (1 semprot), ditingkatkan sampai 200 mcg (2 semprot) bila perlu.

Interaksi                   

·      Dengan Obat        : Peningkatan durasi efek bronkodilasi mungkin terjadi jika salbutamol digunakan bersama Ipratropium inhalasi.

·      Dengan makanan : Batasi penggunaan Caffein (dapat menyebabkan stimulasi CNS)

Pengaruh

·      Terhadap kehamilan      :  Untuk penggunaan bronkodilator pada terapi asma, inhalasi Salbutamol masih dapat direkomendasikan

·      Terhadap ibu menyusui:  Pada penggunaan inhaler hanya sedikit yang masuk dalam sirkulasi sistemik ibu, sehingga secara teoritis jumlah yang terekskresi dalam ASI sangat sedikit.

·      Terhadap anak-anak      :  Penggunaan inhalasi aerosol pada anak-anak perlu dilakukan dengan pengawasan orang dewasa.

Monitoring Penggunaan Obat

1. Teknik penggunaan inhalasi yang benar

2. Perbaikan gejala asma

3. Tes fungsi paru

Stabilitas Penyimpanan   : HFA aerosol harus disimpan pada suhu 15-25°C. Larutan inhalasi simpan pada suhu 2-25°C.Jangan digunakan apabila cairan berubah warna atau menjadi keruh. 

TINJAUAN FARMASETIK

1.     Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan

Sediaan salbutamol dalam bentuk inhaler mempunyai onset kerja yang lebih cepat dibanding bentuk sediaan lain karena langsung bekerja pada reseptornya di paru-paru. Selain itu salbutamol dibuat dalam bentuk inhaler untuk menghindari first pass metabolism jika digunakan secara oral. Sediaan aerosol juga mempunyai keuntungan lain yaitu lebih praktis dan mudah untuk dibawa. Salbutamol dalam bentuk inhaler mempunyai dosis yang lebih rendah, sehingga memperkecil risiko efek samping obat.

2.     Alasan Pemilihan Bahan

FORMULASI

Sediaan yang Beredar

Nama Dagang       : Ventolin Inhaler

Produsen               : Glaxo SmithKline Indonesia

Komposisi             : Salbutamol sulfate  100 mcg/puff

Indikasi                 :  Meredakan asma ringan, sedang,, atau berat. Penatalaksanaan dan pencegahan serangan asma.

Dosis                     : Meredakan bronkospasme akut dewasa 100 atau 200 mcg. Anak 100 mcg, lalu, lalu dapat ditingkat menjadi 200 mcg. Pencegahan bronkospasme yng dipicu oleh alergen atau olahraga, dewasa 00 mc sebelum beraktivitas, anak 100 mcg sebelum beraktivitas dapat ditingkatkan menjadi 200 mcg. Terapi kronik dewasa dan anak sampai dengan 200 mcg 4 x sehari

K/H                       : Inhaler 100 mcg/puff

Formula yang direncanakan

Tiap canister mengandung:

Salbutamol sulfat             0,02   gram

Etanol 95%                      2,5     ml

Asam oleat                       0,004 gram

Tetrafluoroetana               15      gram

c.      Penimbangan Bahan

Untuk 1 canister

1.         Salbutamol sulfat      = 0,02 gram

2.         Etanol 95%               = 2,5 ml

3.         Asam oleat                = 0,004 gram

4.         Tetrafluoroetana       = 15 gram

Untuk 1000 canister inhaler (1 batch)

1.      Salbutamol sulfat        = 1000 x 0,02 gram     = 20 gram

2.      Etanol  95%                 = 1000 x 2,5 ml           = 2500 ml = 2,5 L

3.      Asam oleat                  = 1000 x 0,004 gram   = 4 gram

4.      Tetrafluoroethane        = 1000 x 15 gram        = 15.000 gram = 15 kg

Cara Kerja

1. Campurkan asam oleat dan etanol  sedemikian rupa dalam katup tertutup (simpan dalam ice batch) M1
2. Masukkan Salbutamol Sulfat ke dalam canister (M2)
3. Campurkan M1 + M2 menggunakan “Brassomatic aerosol crimping machine” (dengan diameter leher 20 mm)
4. Alirkan tetrafluoroethana ke dalam canister menggunakan filling machine. Jaga tetrafluoroethana pada posisi terbaik
5. Buat tekanan hingga 15 lbs/kg cm²
6. Tutup katup kedap
7. Homogenkan seluruh bahan dengan sonikator selama 90 menit

Evaluasi Sediaan INHALER

1. Derajat semprotan

Derajat semprotan adalah angka yang menunjukan jumlah bobot isi aerosol yang disemprotkan dalam satu satuan waktu tertentu, dinyatakan dalam tiap detik.

Caranya :

• Pilih tidak kurang dari 4 wadah
• Tekan akuator masing-masing wadah selama 2 sampai 3 detik
• Timbang seksama wadah masing-masing wadah, celupkan kedalam penangas air pada suhu 25° C sampai tekanan tetap
• Keluarkan wadah dari penangas air dan keringkan.
• Tekan akuator masing-masing wadah selama 5,0 detik, lalu timbang masing-masing wadah.
• Masukan kembali kedalam penangas air bersuhu tetap dan ulangi percobaan hingga 3x untuk masing-masing wadah.
• Hitung derajat semprotan rata-rata masing-masing wadah dalam gram per detik.

2. Pengujian Kebocoran

Caranya :

• Pilih 12 wadah, catat tanggal dan waktu (pembulatan sampai ½ jam).
• Timbang wadah satu persatu (pembulatan sampai mg), catat bobot sebagai W1.
• Biarkan wadah dalam posisi tegak selama tidak kurang dari 3 haripada suhu kamar.
• Timbang kembali wadah satu persatu, catat bobot sebagai W2.
• Hitung waktu percobaan dan catat waktu sebagai T (dalam Jam).
• Hitung derajat kebocoran (DKb) masing-masing wadah dalam tiap tahun dengan rumus :

Dkb= (W1 – W2) x ( 365/T) x 24 x 100%

Bobot tertera dalam etiket

• Sediaan memenuhi syarat jika DKb rata-rata tiap tahun dari 12 wadah tidak lebih dari 3,5 % dan jika tidak satupun bocor lebih dari 5% pertahun.
• Jika 1 wadah bocor lebih dari 5% pertahun, tetapkan DKb dengan menggunakan 24 wadah lainnya.
• Sediaan memenuhi syarat jika dari 36 wadah, tidak lebih dari 2 wadah yang bocor lebih dari 5% pertahun dan tidak satupun wadah lebih dari 7% pertahun, dari bobot yang tertera pada etiket.

3. Pengujian Tekanan

Caranya :
· Pilih tidak kurang dari 4 wadah.
· Lepaskan tutup, celupkan dalam penangas air pada suhu tetap 25° C sampai tekanan tetap.
· Keluarkan wadah dari penangas, kocok baik-baik.
· Lepaskan actuator dan keringkan.
· Ukur tekanan dengan memasang alat pegukur tekanan pada tangkai katup.
· Baca tekanan dalam wadah pada alat pengukur tekanan

ASPEK KEFARMASIAN

1.      Aspek Industri

a.       Perencanaan

Pihak pemasaran akan mengetahui keadaan pasar terhadap obat yang diproduksi dan bila terjadi peningkatan permintaan maka unit pemasaran akan memberitahukan kepada pihak atau unit produksi.

b.      Pengadaan

Bila akan dilakukan produksi panitia pengadaan bagian gudang mempersiapkan semua bahan yang diperlukan. Di gudang  bahan baku disimpan di tempat yang sesuai dengan kestabilan dan sifat dari zat aktif atau bahan tersebut.

c.       Produksi

Dalam produksi obat dilakukan oleh bagian PPIC kemudian bagian PPIC mengeluarkan surat untuk memproduksi sediaan dan catatan pengelolaan batch ke bagian produksi serta surat permintaan pemesanan barang ke gudang. Bagian produksi akan memproduksi setelah semua bahan diperiksa QC dan dinyatakan memenuhi syarat dan akan di produksi sesuai CPOB. Selama produksi dilakukan IPC dan QC.

d.      Pemasaran

Produksi yang telah jadi akan dikeluarkan berdasarkan permintaan PBF, pengeluaran berdasarkan FIFO & FEFO.

2.      Aspek Rumah Sakit

Pengadaan didasarkan berdasarkan perencanaan yang diusulkan ke IFRS, jika produk pada gudang sudah berkurang jumlahnya maka dipesan ke PBF.Setelah barang diterima, dilakukan pengecekan jumlah kemasan, No Reg dan ED. Produk disimpan di gudang berdasarkan system FIFO & FEFO.Obat diserahkan ke tangan pasien disertai informasi mengenai obat tersebut.

3.      Aspek Apotek

Bila persediaan obat telah berkurang di gudang maka obat dipesan ke PBF. Barang yang telah diterima akan dicek, dicatat, dan dilakukan pembukuan. Kemudian disimpan di gudang dan dikeluarkan berdasarkan system FIFO & FEFO.

Informasi yang diberikan kepada pasien tentang penggunaan aerosol yaitu :

v  Buka penutupnya dan kocok inhaler

v  Hembuskan nafas

v  Letakkan bagian lubang inhaler untuk mulut (mouthpiece) persis didepan mulut, mulai bernafas perlahan dan dalam. Lalu tekan MDI, sementara obatnya menyembur, hirup dalam-dalam selama 5 detik atau lebih (close mouth)

v  Saat mencapai inspirasi maksimal, tahan napas selama 10 detik dengan mulut terkatup agar obat mencapai targetnya.

v  Kemudian napas biasa selama 3-5 menit

v  Ulangi menekan inhaler sesuai aturan pakai, beri jarak 1 menit antara dosis pertama dan kedua untuk membiarkan penetrasi ke paru-paru sempurna.

v  Setelah selesai sebaiknya berkumur.

ASPEK GMP

            Pedoman CPOB sesuai dengan Badan POM meliputi 12 aspek yaitu: manajemen mutu, personalia, bangunan dan fasilitas, peralatan, sanitasi dan hygiene, produksi, pengawasan mutu, inspeksi diri dan audit mutu, penanganan keluhan produk dan penarikan kembali produk dan produk kembalian, dokumentasi, pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak, serta kualifikasi dan validasi.

1.      Manajemen Mutu

Dalam pembuatan obat ini, industri farmasi harus menyesuaikan dengan tujuan penggunaanya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar dan tidak menimbulkan resiko yang membahayakan pengguna.Manajemen mutu harus dapat mencapai tujuan mutu secara konsisten yang didesain secara menyeluruh dan ditetapkan secara benar.

Unsur dasar manajemen mutu adalah struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber daya. Tindakan sistematis dilakukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk yang dihasilkan selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.Keseluruhan tindakan tersebut disebut pemastian Mutu.

Dalam aspek manajemen mutu terdapat hal-hal penting, yaitu:

a.       Pemastian Mutu  (QA)

Pemastian mutu merupakan totalitas semua pengukuran yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan bahwa aerosol ini dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya.

b.      Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)

Bagian dari pemastian mutu yang memastikan bahwa aerosol ini dibuat dan dikehendaki secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk.CPOB mencakup semua produksi dan pengawasan mutu.

c.       Pengawasan Mutu (QC)

Bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan dan bahan yang belum diluluskan tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak dapat dijual atau dipasok sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat. Fungsi pengawasan mutu bersifat independen dari bagian lain.

Pengawasan mutu dari pembuatan aerosol:

1.         Katup hendaklah divaliodasi terhadap volume/ bobot tiap semprotan serta besar partikel yang diukur dengan alat pengukur partikel aerosol (misal: dengan metode light scattering)

2.         Hendaklah dipastikan bahwa wadah dan katup aerosol yang diterima dari pemasok telah bebas dari sisa pelumas atau cemaran mikroba. Pemastian ini misal dapat diperoleh dari sertifikat analisis.

3.         Hendaklah dilakukan pembersihan wadah apabila diduga ada debu atau cemaran dengan metode peniupan (dengan udara yang telah disaring filter 0,22 µ) dan penghisapan. Katup kotor tidak boleh digunakan karena sukar dibersihkan

4.         Selama proses pengisian campuran hendaklah selalu diaduk dengan pengaduk yang sesuai (diutamakan pengaduk dengan gerakan turun naik daripada yang berputar untuk mengurangi pembentukan gelembung udara)

5.         Hendaklah dilakukan peniupan dengan gas nitrogen kering atau udara kering pada ujung alat pengisi (nozzle) untuk mengusir udara lembab di sekitarnya dan untuk menghindarkan kontak antara udara dengan propelan cair yang dapat menyebabkan pengembunan. Ujung nozzle juga hendaklah dibersihkan secara teratur untuk menghilangkan padatan suspensi yang dapat memengaruhi bobot/ volume pengisian.

6.         Karena berat dari tiap “stasiun pengisian” pada system pengisian ganda kemungkinan dapat terganggu selama proses pengisian, hendaklah dilakukan pemeriksaan berat tiap wadah yang sudah diisi pada tiap tahap pengisian.

Wadah yang isinya di luar batas berat yang ditetapkan hendaklah dipisah dan dimusnahkan.

7.         Salah satu metode uji kebocoran yang dapat digunakan adalah dengan cara mencelupkan tiap wadah ke dalam penangas air yang berisi air murni pada suhu 50-55⁰C selama 3-5 menit (untuk menaikkan tekanan di dalam wadah) untuk mendeteksi kebocoran dengan pembentukan gelembung udara.

Penggunaan air murni adalah untuk menghindari noda terbentuk pada permukaan wadah aluminium.

8.         Untuk mencegah kemungkinan terjadi cemaran mikroba dan untuk menghilangkan sisa kelembaban hendaklah ujung katup ditiup dengan udara bertekanan.

9.         Wadah yang telah diisi hendaklah disimpan dalam jangka waktu yang cukup (tidak kurang dari 2 minggu) sebelum dilakukan uji fungsi katup. Uji fungsi katup dapat dilakukan dengan tes audio. Ketika diaktifkan, katup yang berfungsi baik akan mengeluarkan bunyi pendek, sedangkan katup yang tidak berfungsi baik tidak mengeluarkan bunyi sama sekali atau mengeluarkan bunyi terus menerus. Wadah yang katupnya tidak baik hendaklah dipisahkan dan dimusnahkan.

d.      Pengkajian Mutu Produk

Pengajian mutu produk dilakukan secara berkala terhadap semua obat terdaftar, temasuk produk ekspor untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuain dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi, untuk melihat trend dan mengidentifikasi perbaikan, ini dilakukan tiap tahun dan didokumentasikan, dengan mempertimbangkan kajian ulang sebelummya.

2.      Personalia

Jumlah karyawan yang ditetapkan harus memiliki cukup pengetahuan, keterampilan dan kemampuan sesuai dengan bidangnya, memiliki kesehatan mental dan fisik yang baik sehingga mampu melaksanakan tugasnya secara professional dan sebagaimana mestinya, serta mempunyai sikap dan kesadaran tinggi untuk melaksanakan sesuai CPOB.

Hal-hal yang harus diperhatikan adalah:

a.       Organisasi, kualifikasi dan tanggung jawab

Bagian produksi dan bagian pengawasan mutu dalam struktur organisasi dipimpin oleh apoteker yang berbeda agar tanggung jawab dan wewenang kedua bagian tersebut jelas.Masing-masing bagian diberi wewenang penuh dan sarana yang cukup untuk melaksanakan tugasnya secara efektif dan efisien. Kedua bagian tersebut tidak boleh mempunyai kepentingan lain di luar organisasi pabrik, sehingga dapat menghambat, membatasi tanggung jawab bagian tersebut, dan menimbulkan pertentangan kepentingan pribadi atau financial. Selain itu, seorang manager produksi dan pengawasan mutu harus seorang apoteker yang terampil, terlatih dan memiliki pengalaman praktis yang memadai dibidang industry farmasi dan keterampilan dalam kepemimpinan sehingga memungkinkan melaksanakan tugas secara professional.

Seorang manager produksi memiliki wewenang serta tanggung jawab penuh untuk mengelola produksi obat, bertanggung jawab atas kualitas obat, baik dengan manager pengawasan mutu maupun manager teknik.

Seorang manager pengawasan mutu memiliki wewenang dan tanggung jawab penuh dalam seluruh tugas pengawasan mutu yaitu dalam penyusunan verifikasi dan pelaksanaan seluruh prosedur pengawasan mutu. Selain itu, seorang manager pengawasan mutu memiliki wewenang untuk meluluskan bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi bila produk itu sesuai dengan spesifikasinya, atau menolaknya bila tidak cocok dengan spesifikasinya atau bila tidak dibuat sesuai dengan prosedur yang disetujui dan kondisi yang ditentukan.

Manager produksi dan manager pengawasan mutu bersama-sama bertanggung jawab atau ikut bertanggung jawab dalam penyusunan dan pengesahan prosedur-prosedur tertulis, pemantauan dan pengawasan lingkungan pembuatan obat, kebersihan pabrik dan validasi proses produksi, kalibrasi alat-alat pengukur, latihan personalia, pemberian persetujuan terhadap pemasok bahan dan kontraktor, pengamanan produk dan bahan terhadap kerusakan dan kemunduran mutu dan dalam penyimpanan catatan-catatan.

Tenanga penunjang untuk membantu tenaga inti di atas, ditunjuk tenaga yang terampil dalam jumlah yang sesuai untuk melaksanakan supervise langsung dibagian produksi dan pengawasan mutu. Disamping staf tersebut diatas tersedia tenaga yang terlatih secara teknis dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan kegiatan produksi dan pengawasan mutu yang sesuai dengan prosedur dan spesifikasi yang telah ditentukan, serta memahami petunjuk kerja yang tertulis.Tanggung jawab diberikan kepada setiap karyawan tidak boleh berlebihan sehingga dapat mecegah timbulnya resiko terhadap mutu obat.

b.      Pelatihan

Pelatihan diberikan pada seluruh karyawan, baik yang berhubungan langsung dengan proses produksi obat maupun tidak. Karyawan dilatih mengenai kegiatan yang sesuai dengan tugasnya dan prinsip CPOB.Pelatihan ini diberikan oleh tenaga ahli.

Latihan mengenai CPOB dilakukan secara berkesinambungan dan dengan frekuensi yang memadai untuk menjamin agar para karyawan memahami dan mengerti betul dengan persyaratan CPOB dilaksanakan menurut program tertulis yang telah disetujui oleh manager produksi dan manager pengawasan.

3.      Bangunan dan fasilitas

Bangunan untuk pembuatan obat memiliki ukuran, rancang bangunan, konstruksi serta letak yang memadai sehingga memudahkan dalam pelasanaan kerja, pembersihan dan pemeliharaan yang baik. Sarana kerja yang memadai diperlukan untuk meminimalkan resiko terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan berbagai kesalahan lain yang dapat menurunkan mutu sehingga dapat dihindarkan dan dkendalikan.

Syarat-syarat bangunan dan fasilitas menurut CPOB adalah sebagai berikut:

·         Lokasi bangunan dirancang untuk mencegah terjadinya pencemaran dari lingkungan sekitar, seperti pencemaran dari udara, tanah dan air.

·         Gedung dirancang dan dipelihara agar terlindung dari pengaruh cuaca, banjir, rembesan melalui tanah serta masuk dan bersarangnya hewan.

Pertimbangan dalam menentukan rancang bangunan dan tata letak bangunan adalah sebagai berikut:

a.       Kesesuaian dengan kegiatan lain, yang dilakukan dalam sarana yang sama atau dalam sarana yang berdampingan.

b.      Tata letak ruang yang sedemikian rupa untuk memungkinkan kegiatan produksi dapat dilaksanakan secara efektif dan efisien.

c.       Pengolahan dan pengisian produk aerosol hendaklah dilakukan di ruang kelas kebersihan D atau yang lebih baik

d.      Jaga suhu ruangan agar tidak lebih tinggi dari 23⁰C dan kelembaban relatif tidak lebih tinggi dari 50%.

e.       Ruangan perlu dipasang penghisap udara di dekat lantai untuk mengurangi akumulasi propelan di dalam ruangan.

Permukaan bagian dalam ruangan, dinding, lantai dan langit-langit di desain licin, bebas dari keretakan dan sambungan terbuka serta mudah dibersihkan serta didesinfeksi.Lantai dan dinding di daerah pengolahan dibuat dari bahan kedap air, permukaannya rata dan memungkinkan pembersihan secara cepat dan efisien.Sudut-sudut antara dinding dan langit-langit dalam daerah-daerah kritis dibentuk lekungan.

Bangunan mendapatkan penerangan yang efektif dan memiliki ventilasi dengan fasilitas pengendali udara.

Pembagian kelas ruangan dilakukan untuk memisahkan ruangan di dalam bangunan produksi, seperti ruangan ganti pakaian, ruangan bahan baku dan ruangan pengolahan produksi. Tersedianya sarana penyimpanan dengan kondisi khusus, seperti suhu, kelembaban dan keamanan tertentu.Pembuatan saluran air limbah cukup besar dan mempunyai bak control yang baik.

4.      Peralatan

Peralatan yang digunakan dalam pembuatan aerosol ini memiliki rancang bangunan dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dengan tepat, sehingga mutu yang dirancang seragam dari batch ke batch serta untuk memudahkan pembersihan dan peralatan.

a.       Desain dan kontruksi

-          Peralatan yang digunakan tidak bereaksi atau menimbulkan akibat bagi bahan yang diolah.

-          Peralatan dapat dibersihkan dengan mudah baik bagian dalam maupun bagian luar serta peralatan tersebut tidak menimbulkan akibat yang merugikan terhadap produk.

-          Peralatan yang digunakan dalam pengolahan bahan kimia yang mudah terbakar, ditempatkan di daerah dimana digunakan bahan yang mudah terbakar, dilengkapi dengan perlengkapan elektris yang kedap eksplosif serta dibumikan dengan sempurna.

-          Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji dan mencatat, dikalibrasi menurut suatu program dan prosedur yang tepat.

b.      Pemasangan dan penempatan

-          Pemasangan dan penempatan peralatan diatur sedemikian rupa sehingga proses produksi dapat berjalan dengan efektif dan efisien.

-          Saluran air, uap, udara bertekanan atau hampa udara hendaklah dipasang sedemikian rupa sehingga mudah dicapai selama kegiatan berlangsung.

-          Tiap peralatan utama diberi nomor pengenal yang jelas.

-          Semua pipa, tangki, selubung pipa uap atau pipa pendingin diberi isolasi yang baik untuk mencegah kemungkinan terjadinya cacat dan memperkecil kehilangan energi.

-          Sistem-sistem penunjang seperti sistem pemanasan, ventilasi, pengatur suhu, udara, air minum, kemurnian air, penyulingan air dan fasilitas yang lainnya divalidasi untuk memastikan bahwa sistem-sistem tersebut senantiasa berfungsi sesuai dengan tujuan.

c.       Pemeliharaan

-          Peralatan dirawat menurut jadwal yang tepat agar tetap berfungsi dengan baik dan mencegah terjadinya pencemaran yang dapat merubah identitas, mutu atau kemurnian produk.

-          Prosedur-prosedur tertulis untuk perawatan peralatan dibuat dan dipatuhi.

-          Catatan mengenai pelaksanaan pemeliharaan dan pemakaian suatu peralatan utama dicatat dalam buku catatan harian. Catatan untuk peralatan yang digunakan khusus untuk satu produk saja, dimasukkan kedalam catatan produksi batch produk tertentu.

5.      Sanitasi dan Hygiene

Tingkat sanitasi dan hygiene yang tingi diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat.Ruang lingkup santitasi dan hygiene meliputi personalia, bangunan, peralatan dan perlengkapan, produksi serta wadahnya, setiap hal yang dapat merupakan sumber pencemaran produk.Sumber pencemaran dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan hygiene yang menyeluruh dan terpadu.

a.       Personalia

-          Semua karyawan menjalani pemeriksaan kesehatan sebelum dan selama bekerja, dan pemeriksaan mata secara berkala.

-          Semua karyawan menerapkan hygiene perorangan yang baik.

-          Tiap karyawan yang mengidap suatu penyakit yang dapat merugikan kualitas produk dilarang menangani bahan-bahan sampai sembuh kembali.

-          Semua karyawan melaporkan keadaan yang dapat merugikan produk.

-          Pemakaian sarung tangan  untuk menghindari sentuhan langsung antara tangan dengan bahan dan produk.

-          Karyawan menggunakan pakaian pelindung untuk keamanan sendiri.

-          Hanya petugas yang berwenang yang boleh memasuki bangunan dan fasilitas daerah terbatas.

-          Karyawan diinstruksikan agar mencucui tangan sebelum memasuki daerah produksi.

-          Merokok, makan dan minum dilarang didaerah produksi, laboratorium, dan daerah lain yang dapat merugikan produk

-          Prosedur perorangan diberlakukan bagi semua orang.

b.      Bangunan dan fasilitas

-          Gedung dirancang dan dibangun dengan tepat untuk memudahkan pelaksanaan sanitasi yang baik.

-          Toilet dengan ventilasi yang tersedia cukup

-          Tempat penyimpanan pakaian memadai.

-          Tempat pencucian diletakkan diluar daerah steril.

-          Penyimpanan, penyiapan dan konsumsi makanan dibatasi didaerah khusus dan memenuhi standar kebersihan.

-          Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk dan dikumpulkan dalam wadah yang sesuai.

-          Rodentisida, insektisida, bahan fumigasi, dan bahan pembersih tidak boleh mencemari peralatan dan bahan.

-          Ada prosedur tertulis (SOP/ Standard Operation Prosedure) yang menunjukkan penanggung jawab sanitasi dan hygiene.

c.       Pembersihan dan Peralatan

-          Peralatan dibersihkan, dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih serta diperiksa kembali kebersihannya sebelum dipakai.

-          Pembersihan dilakukan dengan cara vakum atau basah, dan sedapat mungkin dihindari pencemaran produk.

-          Pembersihan dan penyimpanan alat dan bahan pembersih dilakukan dalam ruangan yang terpisah dari pengolahan.

-          Prosedur yang tertulis untuk pembersihan dan sanitasi dibuat, dipatuhi dan dilaksanakan.

-          Catatan pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan inspeksi diri disimpan.

Validasi prosedur pembersihan dan sanitasi

Prosedur sanitasi dan hygiene divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan prosedur yang bersangkutan cukup efektif dan selalu memenuhi persyaratan.

6.      Produksi

Produksi dilaksanakan dengan prosedur yang telah ditetapkan yang dapat menjamin produk obat yang memenuhi spesifikasi yang ditentukan.

a.       Bahan Awal

§  Semua pemasukan, pengeluaran dan sisa bahan dicatat, meliputi keterangan mengenai persediaan.

§  Setiap bahan awal ditetapkan memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan nama yang dinyatakan dalam spesifikasi.

§  Untuk setiap kiriman dan batch diberi nomor rujukan yang menunjukkan identitas yang jelas.

§  Pada saat penerimaan barang dilakukan pemeriksaan visual, dan contoh yang diambil petugas, diuji terhadap spesifikasi bahan yang bersangkutan.

§  Kiriman bahan awal dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk dipakai.

§  Label dipasang oleh petugas yang ditunjuk oleh penanggung jawab pengawasan mutu.

§  Persediaan awal diperiksa dalam selang waktu tertentu.

§  Bahan awal yang tidak stabil oleh pengaruh suhu, disimpan dalam suhu udara yang diatur.

§  Bahan awal yang cenderung rusak potensinya dalam penyimpanan dinyatakan batas umurnya.

§  Pengeluaran bahan awal dilakukan oleh petugas yang berwenang.

§  Tersedianya daerah penyerahan yang tersisa untuk mencegah adanya kontaminasi silang.

§  Semua bahan awal yang tidak memenuhi syarat diberi tanda silang, disimpan terpisah dan secepatnya dimusnahkan atau dikembalikan ke pemasok.

b.      Validasi proses

§  Semua proses produksi di validasi dengan tepat dan dilaksanakan dengan tepat menurut prosedur yang telah ditetapkan dan hasilnya disimpan.

§  Sebelum suatu proses pengolahan induk ditetapkan, dilakukan langkah-langkah untuk membuktikan kecocokan dengan pelaksanaan produksi.

§  Perubahan peralatan atau bahan disertai dengan tindakan validasi ulang.

§  Proses dan prosedur yang kritis dievaluasi kembali secra rutin.

c.       Pencemaran

Pencemaran kimiawi atau mikroba terhadap suatu obat yang dapat merugikan kesehatan atau mengurangi daya terapetik atau mempengaruhi kualitas suatu produk, tidak dapat diterima.

d.      Sistem penomoran batch dan lot

§  Sistem penomoran dijabarkan secara rinci

§  Sistem penomoran saling berkaitan dengan produk yang dibuat.

§  Sistem penomoran menjamin bahwa nomor tidak digunakan berulang dan memudahkan penandaan suatu produk bila terjadi sesuatu.

§  Pemberiaan nomor dicatat dalam buku harian.

e.       Penimbangan dan penerimaan

§  Metode penanganan, penimbangan, perhitungan dan penyerahan bahan dan produk tercakup dalam prosedur tertulis.

§  Semua pengeluaran bahan dan produk didokumentasikan.

§  Bahan dan produk yang boleh diserahkan hanya yang telah diluluskan oleh pengawasan mutu.

§  Sebelum dilakukan penimbangan dilakukan pemeriksaan terhadap penandaan.

§  Kapasitas, ketepatan, dan ketelitian alat timbang sesuai dengan jumlah bahan.

§  Pada saat penimbangan, pengukuran dilakukan pembuktian kebenaran ketepatan identitas dan jumlah bahan.

§  Kebersihan tempat penimbangan dan penyerahan dijaga.

§  Penimbangan dan penyerahan menggunakan peralatan yang cocok dan bersih.

§  Bahan baku yang diserahkan diperiksa ulang untuk meminimalkan resiko penyalahgunaan dan kesalahan bahan baku yang akan diproduksi.

f.       Pengembalian

Semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang dikembalikan ke gudang penyimpanan adalah produk yang memenuhi persyaratan spesifikasi yang ditetapkan dan didokumentasikan dengan cara benar serta direkonsilasi.

g.      Pengolahan

§  Semua bahan yang dipakai diperikasa dahulu.

§  Kondisi daerah pengolahan dipantau dan dikendalikan.

§  Peralatan yang digunakan diperiksa terlebih dahulu.

§  Semua kegiatan pengolahan mengikuti prosedur tertulis yang telah ditentukan dan penyimpanan dilaporkan dengan alasan dan penjelasan.

§  Wadah dan penutup bahan dan produk bersih.

§  Semua wadah dan peralatan yang berisi bahan dan produk diberi label yang tepat.

§  Semua produk diberi label yang tepat dan dikarantina sampai diluluskan oleh bagian pengawasan mutu.

§  Seluruh pengawasan dalam proses harus dicatat dan diteliti.

§  Hasil sesungguhnya dicatat dan dicocokkan dengan hasil teoritis.

§  Dalam seluruh tahap pengolahan harus diperhatikan masalah pencemaran silang.

7.      Pengawasn mutu

Pengawasan mutu merupakan bagian yang esensial dari CPOB agar tiap bahan obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang telah ditetapkan. Tugas pokok pengawasan mutu meliputi penyusunan prosedur, penyiapan, instruksi, menyusun rencana pengambilan seperti meluluskan atau menolak bahan-bahan produk, meneliti catatan sebelum produk didistribusikan, menetapakan kadar kadaluarsa, mengevaluasi pengujian ulang, menyetujui penunjukan pemasok, mengevaluasi keluhan, menyediakan baku pembanding, menyimpan catatan, mengevaluasi obat kembalian, ikut serta pada program inspeksi diri dan memberikan rekomendasi untuk pembuatan obat oleh pihak lain atas dasar kontrak.

Didalam pengawasan mutu, hal-hal yang diperhatikan adalah sebagai berikut:

a.       Cara berlaboratorium pengawasan mutu yang baik.

Laboratorium pengujian meliputi bangunan dan alat-alat penunjang lengkap dan memadai, personalia terlatih dan bertanggung jawab, peralatan instrument yang cocok untuk prosedur dan kalibrasi secara berkala, pereaksi dan media pembiakan yang sesuai dengan monografi yang bersangkutan, spesifikasi dan prosedur pengujian yang divalidasi dengan fasilitas yang digunakan, catatan pengujian menyangkut seluruh aspek yang diperlukan dan contoh tertinggal yang disimpan dipergunakan dalam pengujian selanjutnya.

b.      Pengawasan terhadap bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi

Yang harus diperhatikan dalam hal ini adalah spesifikasi, cara pengambilan contoh pengujian terhadap bahan baku, pengemasan, produk antara, produk ruahan dan obat jadi, uji sterilisasi untuk produk steril, uji pirogenitas serta pengawasan lingkungan secara berkala terhadap mutu kimiawi dan mikrobiologi dari air dan lingkungan produksi.

c.       Dokumentasi

            Dokumentasi penting yang berkaitan dengan pengawasan mutu, yang berisi: spesifikasi, prosedur pengambilan sampel, prosedur  pencatatan dan pengujian (termasuk lembar kerja analisis dan atau buku catatan laboratorium) laporan dan atau sertifikat analisis/ data pemantauan lingkungan (bila diperlikan), catatan validasi metoda analisis (bila diperlukan), prosedur dan catatan kalibrasi instrument serta perawatan peralatan. Semua dokumentasi yang terkait catatan bets disimpan selama 1 tahun setelah tanggal kadaluarsa bets bersangkutan.

d.      Pengambilan sampel

Pengambilan sampel merupakan kegiatan yang penting dari sistem pemastian mutu.Personil yang mengambil sampel harus memperoleh pelatihan awal dan pelatihan secara berkala.Pengambilan sampel dilakukan terhadap bahan awal dan bahan pengemas.Jumlah sampel yang diambil hendaknya ditentukan secara statistik dan dicantumkan dalam pola pengambilan sampel. Kegiatan pengambilan sampel dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah terjadinya kontaminasi atau efek lain yang berpengaruh terhadap mutu.

Sampel pertinggal dengan identitas yang lengkap yang mewakili tiap bets bahan awal. Untuk sampel produk jadi disimpan dalam kondisi yang sama dengan kondisi pemasaran sebagaimana yang tertera pada label. Jumlah sampel tertinggal minimal 2 kali dari jumlah yang dibutuhkan untuk pengujian, kecuali uji sterilitas. Sampel tertinggal dari tiap bets hendaknya disimpan hingga 1 tahun setelah tanggal kadaluarsa, untuk sampel bahan awal disimpan 2 tahun setelah tanggal pelulusan produk terkait, bila stabilitasnya memungkinkan.

e.       Persyaratan pengujian

            Pengujian dilakukan terhadap bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan

Pengendalian terhadap lingkungan dilakukan sebagai berikut: pemantauan terhadap air untuk proses dilakukan secara berkala, pemantauan terhadap lingkungan produksi dilakukan secara berkala, pemantauan terhadap lingkungan sekitar area produksi untuk mendeteksi produk lain yang dapat mencemari produk yang dilakukan secara berkala, dan pengendalian cemaran udara.

Semua bahan pengawasan selama proses dilakukan menurut metode yang disetujui oleh badan pengawasan mutu dan hasilnya dicatat. Setelah batas waktu penyimpanan untuk bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk jadi tersebut habis dilakukan pengujian ulang.Berdasarkan hasil uji tersebut bahan atau produk dapat diluluskan kembali untuk digunakan atau ditolak. Bila bahan disimpan pada kondisi tidak sesuai, bahan tersebut diuji ulang dan dinyatakan lulus sebelum digunakan selama proses.

            Dilakukan pengujian bahan tambahan pada produk jadi hasil pengolahan ulang.Bagian pengawasan mutu ikut serta dalam pembuatan prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk.

Studi stabilitas dirancang untuk mengetahui stabilitas dari produk, dan program  ini dipatuhi dan mencakup jumlah, kondisi penyimpanan, dan metode pengujian. Penelitian stabilitas dilakukan terhadap produk baru, kemasan baru, perubahan formula dan batch yang diluluskan.

8.      Inspeksi Diri dan Audit Mutu

Tujuan dari inspeksi diri dan audit mutu adalah untuk melakukan penilaian terhadap seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu selalu memenuhi CPOB.

Hal-hal yang harus diperhatikan adalah mecakup karyawan, bangunan, penyimpanan, bahan awal obat dan obat jadi, peralatan, produksi, pengawasan mutu, dokumetasi, pemeliharaan gedung dan peralatan.

Tim inspeksi diri ditunjuk oleh pemimpin perusahaan sekurang-kurangnya tiga orang dari bidang yang berlainan dan paham mengenai CPOB.Pelaksanaan dan selang waktu inspeksi diri sesuai kebutuhan, sekurang-kurangnya sekali dalam setahun.

Laporan inspeksi diri mencakup hasil, penilaian, kesimpulan dan usulan tindakan perbaikan.Tindak lanjut inspeksi diri berdasarkan laporan dilakukan oleh pemimpin perusahaan.

Audit mutu berguna sebagai pelengkap dari inspeksi diri, yang meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem managemen mutu dengan tujuan spesifikasi untuk meningkatkan mutu, dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen atau tim khusus. Audit mutu diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak.Daftar pemasok yang disetujui ditinjau ulang secara berkala dan dievaluasi secara teratur.

9.      Penanganan Terhadap Produk, Penarikan Kembali Produk dan Produk Kembalian

Penarikan kembali produk jadi berupa penarikan kembali satu atau beberapa batch.Hal ini dilakukan bila ada produk yang menimbulkan efek samping atau masalah medis lainnya yang menyangkut fisik, reaksi-reaksi alergi, efek toksik.Penanganan keluhan dan laporan dicatat dan secepatnya ditangani kemudian dilakukan penelitian dan evaluasi.Tindak lanjut dilakukan berupa tindakan perbaikan, penarikan obat dan dilaporkan kepada pemerintah yang berwenang.

Produk kembalian dapat dikelompokkan sebagai berikut: yang masih memenuhi spesifikasi yang dapat digunakan, yang dapat diolah ulang dan yang tidak dapat diolah ulang. Prosedur penanganan produk kembalian mencakup jumlah, karantina, penelitian, pengolahan kembali, pemeriksaan dan pengawasan mutu yang seksama.Obat kembalian yang tidak dapat diolah ulang dimusnahkan dan dibuat prosedur.

Pencatatan dilakukan untuk penanganan obat kembalian dan dilaporkan dan setiap pemusnahan dibuat berita acara yang ditanda tangani oleh pelaksana dan saksi.

10.  Dokumentasi

Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari systeminformasi dan managemen yang meliputi spesifikasi bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan obat jadi, dokumen dalam produksi, dokumen dalam pengawasan mutu, dokumen penyimpanan dan distribusi, dokumen dalam pemeliharaan, pembersihan dan pengendalian ruangan serta peralatan, dokumen dalam pengamanan keluhan obat dan obat jadi, dokumen untuk peralatan khusus, prosedur dan catatan tentang inspeksi diri, pedoman dan catatan tentang pelatihan CPOB bagi karyawan.

11.  Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak

Dilakukan untuk menghindari kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan.Kontrak tertulis antara pemberi dan penerima kontrak dibuat secara jelas menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing-masing pihak. Kontrak menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk yang menjadi tanggung jawab kabag pemastian mutu (QA).

12.  Kualifikasi dan Validasi

a.      Kualifikasi

1)      Kualifikasi Desain (KD)

Merupakan unsure pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan yang baru.

2)      Kualifikasi Instalasi (KI)

Dilakukan terhadap fasilitas, system dan peralatan baru atau yang dimodifikasi. Persyaratan minimal untuk melakukan KI adalah: instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang dan instrument sesuai spesifikasi dan gambar teknik yang didesain; pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan dari pemasok; ketentuan dan persyaratan kalibrasi; dan verifikasi bahan konstruksi.

3)      Kualifikasi Operasional (KO)

KO dapat dilakukan setelah KI. KO minimal mencakup: pengujian tentang proses sistem dan peralatan; dan pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan bawah. Penyelesaikan formal KO mencakup: kalibrasi, prosedur, pengoperasian dan pembersihan, pemilihan operator dan perawatan preventif. Penyelesaian KO fasilitas, sistem dan peralatan dilengkapi dengan persetujuan tertulis.

4)      Kualifikasi Kinerja (KK)

KK dilakukan setelah KO selesai, meskipun dalam beberapa kasus KK disatukan dengan KO. KK minimal mencakup: pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem dan peralatan; dan uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas atas dan bawah.

5)      Kualifikasi fasilitas, peralatan dan sistem terpasang yang telah operasional

Agar dapatmendukung dan memverifikasi parameter operasional dan batas variable kritis pengoperasian alat.Kalibrasi, prosedur, pengoperasian dan pembersihan, perawatan preventif serta prosedur dan catatan pelatihan operator didokumentasikan.

b.      Validasi Proses

Terdapat 3 macam cara untuk melakukan validasi proses:

1)      Validasi Prospektif

Validasi proses sebelum produk dipasarkan

2)      Validasi konkuren

Validasi proses dilakukan selama proses produksi rutin

3)      Validasi Retrospektif

Validasi yang dilakukan pada proses yang sudah berjalan (diambil dari data-data sebelumnya). Validasi ini tidak berlaku jika terjadi perubahan formula, peralatan dan prosedur pembuatan

c.       Validasi Pembersihan

Pembersihan dilakukan dengan metode analisis yang tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran serta memiliki batas deteksi yang peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran. Prosedur pembersihan untuk produk dan proses serupa dilakukan pembersihan pada rentang interval waktu tertentu. Syarat metode tersebut telah tervalidasi adalah dengan melaksanakan prosedur 3 kali secara berurutan dengan hasil memenuhi persyaratan.

d.      Pengendalian Perubahan

Prosedur pengendalian perubahan memastikan bahwa data pendukung cukup untuk menunjukan bahwa proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu produk yang sesuai mutu yang diinginkan dan konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan.

Dampak perubahan fasilitas, sistem dan peralatan terhadap produk dievaluasi, termasuk analisis resiko, kemudian dikualifikasi dan validasi ulang dengan berdasarkan kebutuhan dan cakupannya.

e.       Validasi Ulang (revalidasi)

Fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan secara berkala dievaluasi untuk konfirmasi bahwa validasi yang telah dilakukan masih absah. Jika terjadi perubahan maka dibutuhkan validasi ulang/revalidasi.

f.       Validasi Metode Analisis

Tujuannya adalah untuk mengetahui bahwa metode analisis sesuai tujuan penggunaanya. Validasi proses analisis dilakukan 4 tahapan: uji identitas, uji kuantitatif kemurnian kandungan, uji batas impuritas, dan uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen obat tertentu.

Karakteristik validasi yang diperhatikan yaitu akurasi, presisi, repeatability, intermediate precision, spesifikasi, batas deteksi/ LOD, batas kuantifikasi/LOQ, linieritas, dan rentang.

g.      Perencanaan Validasi

Semua kegiatan validasi direncanakan dahulu dan didokumentasian sementara secara singkat, tepat dan jelas dalam RIV (Rencana IndukValidasi). RIV mencakup: kebijaksanaan validasi; struktur organisasi kegiatan validasi; ringkasan fasilitas, sistem, peralatan dan proses yang akan divalidasi; format dokumen, protocol,dan laporan validasi, perencanaan dan jadwal pelaksanaan; pengendalian perubahan acuan dokumen yang digunakan.

h.      Dokumentasi

Protokol validasi tertulis dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan dilakukan, serta merinci langkah kritis dan criteria penerimaan. Protocol dikaji dan disetujui oleh kabag QA.

Laporan dibuat yang mengacu pada protocol kualifikasi dan atau protocol validasi yang mencakup seluruh hasil yang diperoleh serta penyimpanan yang terjadi dan perbaikan yang telah dilakukan dan didokumentasikan. 
Setelah kualifikasi selesai diberikan peretujuan tertulis untuk dapat melanjutkan tahap kualifikasi dan validasi