SINDROMA CUSHING

SINDROMA CUSHING

1.    Defenisi

Sindrom Cushing adalah gangguan yang terjadi akibat tingginya kadar kortisol dalam tubuh.

2.    Klasifikasi Sindrom Cushing

a)         Dependen ACTH yang terdiri atas :

ü Hiperfungsi korteks adrenal tumor

ü Sindrom ACTH ektopik

b)        Independen ACTH yang terdiri atas :

ü Hiperplasi korteks adrenal autonom

ü Hiperfungsi korteks adrenal tumor (adrenoma dan karsinoma)

3.    Etiologi

a)      Pemberian steroid eksogen

ü Pemberian steroid eksogen dapat menyebabkan sindrom cushing

ü Gejala kelebihan glukokortikoid umunya terjadi dengan pemberian steroid oral, namun kadang – kadang suntikan steroid ke dalam semua penggunaan inhaler steroid juga dapat menyebabkan sindrom cushing

ü Pasien yang sedang mendapat terapi steroid dapat mengalami sindrom cushing dengan gangguan yang mencakup berbagai penyakit rematik paru, saraf dan nefrologi

ü Pasien yang telah mengalami tranplantasi organ juga beresiko tinggi sondrom cushing karena steroid eksogen diperlukan sebagai bagian rejimen obat antipenolakan

b)      Overproduksi glukokortikoid endogen

ü Adenoma penghasil ACTH hipofisis

§  Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH berasal dari corticotrophs di hipofisis anterior

§  ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam sirkulasi dan bekerja pada korteks adrenal untuk menghasilkan hiperplasia dan merangsang sekresi steroid adrenal

§  Adenoma yang besar dapat menyebabkan hilangnya produksi hormone lainnya dari hipofisis anterior (TSH, FSH, LH, hormon pertumbuhan dan prolaktin) dan hormone vasopressin di hipofisis posterior

ü Adrenal lesi primer

§  Overproduksi glukokortikoid dapat disebabkan adanya adenoma adrenal, karsinoma adrenal, makronodular dan hiperplasia adrenal mikronodular. Para zona fasciculatif reticularis zona lapisan korteks adrenal biasanya menghasilkan glukokortikoid dan androgen

ü Kompleks Carney adalah bentuk familial mikronodular hiperplasia kelenjar adrenal. Ini merupakan gangguan dari autosomal dan ACTH yang menyebabkan sindrom Cushing independen. Hiperpigmentasi merupakan salah satu cirri gangguan tersebut.

c)      Ektopik ACTH kadang – kadang disekresi oleh sel oat atau oleh tumor karsinoid.

4.    Manifestasi Klinis

ü  Pasien dengan sindrom Cushing dapat mengeluhkan berat badan bertambah, terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung atau dada

ü  Pasien sering melihat perubahan di kulit mereka, termasuk stretch mark mudah memar dan tanda – tanda lain dari kulit yang menipis

ü  Karena kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien mungkin mengalami kesulitan naik tangga, keluar dari kursi yang rendah dan mengangkat badan mereka

ü  Haid tidak teratur, amenore, infertilitas dan penurunan libido dapat berpengaruh pada wanita karena inhibisi sekresi berdenyut dari luteinizing hormone dan follicle-stimulating hormone (FSH) yang kemungkinan disebut gangguan luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)

ü  Pada pria, penghambatan LHRH dan FSH/ LH fungsi dapat menyebabkan penurunan libido dan impotensi

ü  Masalah – masalah psikologis seperti depresi, disfungsi kognitif dan emosional

ü  Memburuknya hipertensi dan diabetes mellitus, kesulitan dalam penyembuhan luka, peningkatan infeksi, osteopenia dan osteoporosis sehingga dapat terjadi fraktur

ü  Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit Cushing) dapat mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan dan galaktorea

ü  Gejala kelebihan glukokortikoid dalam hubungannya dengan virilisasi pada wanita atau feminisasi pada pria menunjukkan sebuah karsinoma sebagai penyebab dari sindrom Cushing

5.    Pemeriksaan Fisik

a)         Obesitas

§  Pasien mengalami peningkatan jaringan adipose di wajah (moon face), pada punggung atas pangkal leher (buffalo hump) dan di atas klavikula

§  Obesitas sentral dengan jaringan adipose meningkat di mediastinum peritoneum; peningkatan ratio pinggang – pinggul yakni >1 pada pria dan >0,8 pada wanita. Hasil Ct-Scan abdomen, menunjukkan peningkatan pada visceral yang jelas

b)        Kulit

§  Facial plethora terutama di pipi

§  Violaceous striae (striae ungu) >0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat punggung bawah, paha atas, lengan atas dan payudara

§  Terdapat ekimosis

§  Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura

§  Atrofi cutaneous dengan eksposur jaringan vaskular subkutan.

§   Acaanthosis nigricans yang berhubungan dengan resitensi insulin hiperinsulinisme. Umumnya ditemukan di axial, siku, leher dan di bagian payudara

c)         Jantung dan renal : hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari retensi mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air

d)        Gastroenterologi : ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya resiko pasien yang diberi dosis tinggi glukokortikoid

e)         Endokrin

§  Galaktore dapat terjadi ketika tumor hipofisis anterior menghasilkan tangkai hipofisis yang mengarah ke tingkat prolaktin tinggi

§  Rendahnya kadar testosterone pada pria dapat mengakibatkan penurunan volume testis dari penghambatan LHRH dan LH/ FSH

f)         Rangka/ otot : dapat terjadi kelemahan otot proksimal. Terjadinya osteoporosis dapat menyebabkan patah tulang dan nyeri tulang rangka aksial.

Tanda klinis pada Sindrom Cushing berdasarkan frekuensi penderitanya :

Tanda Klinis Sindrom Cushing	Frekuensi Penderita (%)
Tipikal habitus	97
Berat badan bertambah	94
Lemah dan lelah	87
Hipertensi (TD >150/90 mmHg)	82
Hirsutisme	80
Amenore	77
Striae Kutan	67
Perubahan personal	66
Ekimosis	65
Edema	62
Poliura, polidipsi	23
Hipertrofi klitoris	19

6.    Patofisiologi

Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat dibawahnya. Inti paraventrikular (PVN) dari hipotalamus melepaskan Corticotrophin – releasing hormone (CRH), yang merangsang kelenjar hipofisis yang melepaskan adrenocorticotropin (ACTH). ACTH bergerak melalui darah ke kelenjar adrenal merangsang pelepasan kortisol. Kortisol disekresi oleh korteks kelenjar adrenal dari daerah yang disebut zona fasciculate sebagai respon terhadap ACTH. Peningkatan kadar kotisol menyebabkan umpan balik negatif (negative feedback) pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis.

     Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan endogen apapun, baik kelebihan kadar pemberian glukokortikoid eksogen overproduksi kortisol endogen. Overproduksi glukokortikoid endogen hiperkortisolisme yang independen ACTH biasanya disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar adrenal (neoplasma adrenokortisol primer). Biasanya merupakan sebuah adenoma dan jarang karsinoma. Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadi umpan balik negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang tinggi menyebabkan tingkat ACTH sangat rendah.

Pada kasus lain dengan dependen ACTH, sindrom Cushing hanya memberikan kepada hiperkortisolisme sekunder akibat produksi berlebihan ACTH corticotrophic pituitary adenoma. Hal ini menyebabkan kadar ACTH darah meningkat bersamaan dengan kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsif terjadi umpan balik negatif dari kadar kortisol yang tinggi. ACTH juga dapat diberikan berlebihan pada pasien – pasien dengan neoplasma yang memiliki kapasitas menyintesis dan melepaskan peptide mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan tehadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal yang disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang ada pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari kelenjar hipofisisnya.

Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasma – neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan – jaringan yang terdiri dari lapisam neuroektodermal selama perkembangan embrional. Karsinoma parum karsinoid bronkus, timoma dan tumor sel – sel pulau di pancreas, merupakan contoh – contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyerupai CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis sindrom Cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang berlebihan hipofisis atau ektopik seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi disebabkan oleh sekresi peptide yang berhubungan dengan ACTH dan bagian – bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lendir.

     Hiperplasia bilateral mikronodular dan hiperplasia makronodular merupakan penyebab sindrom Cushing yang langka. Sindrom Cushing merupakan penyakit autoimun pertama kali diidentifikasi pada manusia. 

7.    Pemeriksaan Penunjang

§   Pemeriksaan kadar ACTH

§   Pemeriksan leukositosis

§   Kadar kortisol serum

§   Kadar kortisol saliva

§   Pemeriksaan Ct-Scan

§   MRI hipofisis

8.    Penatalaksanaan

a)         Operasi pengangkatan tumor melalui hipokisektomi transfenoidalis, biasanya penyebabnya adalah tumor hipofisis

b)        Radiasi kelenjar hipofisis untuk mengendalikan gejala

c)         Adrenalektomi biasanya untuk pas dengan hipertrofi adrenal primer

d)        Jika dilakukan adrenolektomi bilateral (keduanya diangkat) tetapi pergantian dengan hormon – hormon korteks adrenal seumur hidup

e)         Preparat penyekat enzim adrenal untuk mengurangi hiperadrenalisme jika penyebabnya adalah tumor yang tidak dapat dihilangkan secara tuntas

f)         Terapi penggantian temporer dengan hidrokortisom selama beberapa bulan sampai kelenjar adrenal mulai memperlihatkan respon yang normal