BASITRASIN®

BASITRASIN®

                               I.            Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan

                            II.            Tinjauan Kimia Farmasi

• Nama Resmi : Atenololum
• Nama Umum : Atenolol
• Nama Kimia : Benzeneacetamide, 4-[2-hydroxy-3-[(1-methylethyl) amino] propoxy]-2- [p-[2-hydroxy-3-(isopropylaminopropoxy] phenyl] acetamide.
• Rumus Kimia  : C₁₄H₂₂N₂O₃
• BM : 266,3
• Kemurnian      : Atenolol mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 101,0% C₁₄H₂₂N₂O₃ dihitung dari zat yang dikeringkan.
• Pemerian : Serbuk putih atau hamper putih, tidak berbau atau hamper tidak berbau.
• Kelarutan : Agak sukar larut dalam air, larut dalam etanol mutlak, praktis tidak larut dalam eter.
• Khasiat : Antihipertensi
• Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat.

                         III.            Tinjauan Farmakologi

3.1. Tinjauan Farmakokinetik

Absorbsi        : Diabsorbsi tidak sempurna di saluran cerna (50-60%)

Distribusi   :Tidak secara signifikan menembus barier darah otak. Menembus plasenta dan memasuki ASI.

Metabolisme : Hampir tidak mengalami metabolisme

Ekskresi    : 40-50% diekskresikan dalam bentuk tidak berubah melalui ginjal. Sisanya diekskresikan dalam feses sebagai obat yang tidak diekskresikan.

Waktu Paruh  : 6-9 jam.

3.2. Tinjauan Farmakodinamik

Indikasi                 : Pengobatan hipertensi

Kontra Indikasi  : Hipersensitif terhadap obat golongan sulfonamida, sinus bradikardia, edema paru, syok kardiogenik, gagal jantung kongestif dekompensasi, blok jantung, anuria. Bukan untuk terapi awal hipertensi.

Efek Samping       :

• Pusing
• Mata kering dan penglihatan kabur
• Konstipasi
• Diare
• Mual
• Bronkospasme
• Bradikardia
• Mengantuk

Mekanisme Kerja:  Menghambat stimulasi reseptor adrenergic beta1 (miokardia). Biasanya tidak mempengaruhi tempat reseptor beta2.

Efek Terapi           : 

• Menurunkan frekuensi jantung
• Menurunkan tekanan darah
• Pencegahan infark miokard

Dosis                     : Per Oral. Dewasa 50-150 mg sekali sehari.

                         IV.            Tinjauan Formulasi

4.1.Tinjauan Preformulasi

·         Atenolol

Pemerian       : Serbuk putih atau hamper putih, tidak berbau atau hampir tidak berbau.

Kelarutan    : Agak sukar larut dalam air, larut dalam etanol mutlak, praktis tidak larut dalam eter.

·         Mg Stearat

Pemerian     : Serbuk putih seperti endapan atau hasil gilingan, tidak berasa dan ringan, sedikit berbau khas, serbuk terasa seperti manis dan sedikit lengket.

Kelarutan      :  Tidak larut dalam air, alcohol, dan eter. Serta kurang larut dalam benzene.

·         PVP ( polivevil pyrelidon)

Pemerian        : Serbuk putih, tidak berbau, higroskopis

Kelarutan    : Mudah larut dalam asam, etOH, meOH, CHCl₃, praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon, dan minyak mineral.

·         Starch 1500

Pemerian    : Serbuk spheris, berwarna putih, berbau khas dan tidak berasa.

Kelarutan       : Praktis tidak larut dalam air dingin

·         Avicel

Pemerian          : Serbuk putih, tidak berbau, tidak berasa

Kelarutan      : Mudah larut dalam NaOH 5%, praktis tidak larut dalam air, HCl encer dan hamper semua pelarut organic.

·         Etanol 95%

Pemerian    : Cairan tidak berwarna, jernih, mudah menguap, mudah bergerak, bau khas,

Kelarutan       : Sangat mudah larut dalam air, kloroform, eter.

·         Amprotab

Pemerian        : Serbuk sangat halus, tidak berbau, tidak berasa

Kelarutan       : Praktis tidak larut dalam air dan etanol

·         Aerosil

Pemerian        : Serbuk ringan, putih kebiruan, tidak berbau, tidak berasa

Kelarutan    : Praktis tidak larut dalam senyawa pelarut organik, air, asam, larut dalam alkohol panas

4.2.  Formula Standar

Atenolol Tablet (Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations Compressed Solid Product Ed.I Hal. 237)

Atenolol                               100 mg

Citric acid (anhidrat)               4 mg

Microcrystalline Cellulose   169 mg

Sodium Starch glycollate         3 mg

Magnesium stearat                   4 mg

Total                                     280 mg

4.3. Sediaan yang Beredar

• Betablok^® (Hexpharm Jaya) K (MIMS Indonesia Ed.11 Hal 44)
• Komposisi : Atenolol 50 mg/Tab dan 100 mg/Tab
• Farnormin^® (Fahrenheit) K (MIMS Indonesia Ed.11 Hal 45)
• Komposisi : Atenolol 50 mg/Tab
• Internolol^® (Interbat) K (MIMS Indonesia Ed.11 Hal 46)
• Komposisi : Atenolol 50 mg/Tab

4.4. Formula yang Direncanakan

Tiap tablet mengandung:

Fase dalam:

      Atenolol                      100 mg

      PVP                             2%

      Etanol 95%                 qs

      Avicel                          qs

      Amprotab                    10%

Fase Luar:

      Starch 1500                 5%

      Mg Stearat                  1%

      Talk                             1%

      Aerosil                         1%

Bobot yang direncanakan adalah 300 mg

Jadi untuk 1 unit terkecil:

• Atenolol : 100 mg
• PVP : 2/100 x 300 mg = 6 mg
• Etanol untuk PVP (2xPVP) : 2 x 6 mg = 12 mg
• Amprotab : 10/100 x 300 mg = 30 mg
• Starch 1500 : 5/100 x 300 mg = 15 mg
• Mg stearat : 1/100 x 300 mg =  3 mg
• Talk : 1/100 x 300 mg  = 3 mg
• Aerosil : 1/100 x 300 mg  = 3 mg
• Avicel : 300 mg – (100 mg + 6 mg + 30 mg + 15mg + 3 mg + 3 mg + 3 mg) = 140 mg

Untuk skala Industri ( 1 batch = 1.000.000 Tablet)

1.      Atenolol                100 mg x 1.000.000                = 100 kg

2.      PVP                           6 mg x 1.000.000                =  6 kg

3.      Etanol 95% untuk PVP (2 x PVP) 2 x 6 kg          = 12 kg

4.      Amprotab                30 mg x 1.000.000                = 30 kg

5.      Starch 1500             15 mg x 1.000.000                = 15 kg

6.      Mg stearat                 3 mg x 1.000.000                = 3 kg

7.      Talk                           3 mg x 1.000.000                = 3 kg

8.      Aerosil                       3 mg x 1.000.000                = 3 kg

9.      Avicel                    140 mg x 1.000.000                = 140 kg

Tabel Penimbangan Bahan

Bahan	Berat bahan
	Satu unit	Skala industry	Ditimbang
Tamoxifen sitrat PVP Etanol 95% Amprotab Starch 1500 Mg stearat Talk Aerosil Avicel	100 mg 6 mg 12 mg 30 mg 15 mg 3 mg 3 mg 3 mg 140 mg	100 kg 6 kg 12 kg 30 kg 15 kg 3 kg 3 kg 3 kg 140 kg	100 kg 6 kg 12 kg 30 kg 15 kg 3 kg 3 kg 3 kg 140 kg
Supervisor		Padang, 20 September 2012 Petugas

4.5.Alasan Pemilihan Bahan

a.      Atenolol

Atenolol adalah zat aktif yang dapat menghambat stimulasi reseptor adrenergic beta1 (miokardia). Biasanya tidak mempengaruhi tempat reseptor beta2. Mempunyai efek terapi seperti menurunkan frekuensi jantung, menurunkan tekanan darah, pencegahan infark miokard

b.      PVP ( polivevil pyrelidon)

Polivevil Pyrolidon (PVP) digunakan sebagai bahan pengikat tablet. Selain itu PVP juga dapat meningkatkan kelarutan, dan disolusi. PVP sebagai bahan tambahan tidak bersifat toksik, tidak mengiritasi kulit atau kasus sensitive. Konsentrasi PVP sebagai bahan pengikat adalah 2-5%.

c.       Etanol 95%

Etanol digunakan untuk melarutkan PVP karena PVP mudah larut di dalam etanol.

d.      Amprotab

Amprotab merupakan merk dagang dari Manihot utilisima Pohl atau pati singkong. Amprotab digunakan sebagai bahan penghancur tablet dimana amprotab bersifat hidrofilik yang mempunyai kemampuan menyerap air dan membentuk pori-pori dalam tablet. Hal ini akan meningkatkan penetrasi air kedalam tablet, sehingga akan mempercepat waktu hancur tablet.

e.       Starc 1500

Keuntungan penggunaan  starch  1500  adalah  tidak mempengaruhi  stabilitas walaupun kelembabannya  tinggi.  Penggunaan  starch  1500  sebagai  bahan  pengikat adalah  dalam  bentuk  mucilago.  Konsentrasi  starch  1500  sebagai  bahan pengikat 5%-10%.

f.       Mg Stearat

Mg stearat sebagai bahan pelincir. Penambahan ini tidak menyebabkan lepasnya partikel-partikel zat aktif. Mg stearat akan menempel dan melapisi zat aktif sehingga stabil. Mg stearat berisfat hidrofob sehingga lapisannya menghalangi penetrasi medium cairan untuk menghancurkan tablet dan pelarutannya.

g.      Talk

Sebagai glidan yang berfungsi memperbaiki sifat karakteristik aliran granul dengan memperkecil gesekan-gesekan sesama partikel

h.      Avicel

i.        Aerosil

4.6. Cara Kerja

1.      Siapakan kondisi ruang produksi pada grey area/kelas III. Syarat : jumlah cemaran partikel/m³ » 0,5 µm, maksimal sebanyak 3,5 juta, cemaran partikel/m³ » 5 µm sebanyak 20 ribu, jumlah cemaran mikroba/m³ maksimal 500, efisiensi saringan 95%, pertukaran udara> 20 kali/jam, humidif < 30% pada 70 ⁰F (21,1 ⁰C)

2.      Siapkan peralatan. Alat sudah dibersihkan dengan aqua typol 0,5%, etanol 75% dan terakhir aqua kembali. Beri label “telah dibersihkan”. Set peralatan sesuai dengan master formula untuk produk yang akan diproduksi. Beri label “siap digunakan”.

3.      Karyawan harus sehat dan tidak berpenyakit menular. Diruang ganti pakaian, karyawan harus melepas sepatu, mencuci tangan dengan menggunakan cairan antiseptic khusus, keringkan, lalu ganti pakaian rumah dengan pakaian khusus produksi, kenakan tutup kepala, sarung tangan dan serta sepatu khusus. Karyawan masuk ke ruang produksi melalui airlock khusus karyawan yang telah dilengkapi air shower. Hal ini untuk mencegah perpindahan mikroba dari luar ke ruang produksi. Masuk ke ruang produksi, sebelah ujung tidak boleh dalam keadaan terbuka untuk mencegah aliran udara luar masuk ke ruang produksi

4.      Bahan baku diambil dari gudang bahan baku. Kirim ke ruang penimbangan kelas III mellalui airlock. Timbang sesuai dengan master formula. Cek oleh kepala regu dan kepala unit. Setelah OK kirim ke ruang produksi melalui air lock khusus bahan baku

5.      Bahan pengemas sekunder diambil dari gudang bahan kemas, sesuai dengan master formula / CPB produk yang akan diproduksi. Kirim ke ruang packing sekunder (black area). Cetak no batch dan tanggal ED sesuai master formula. Cek oleh kepala regu dan kepala unit. Kalau sudah OK baru siap untuk dipakai mengemas produk

6.      Semua bahan baku dan bahan pengemas yang diambil dari gudang penyimpanan masing-masing telah mengalami QC terlebih dahulu pada masa karantina. Bahan yang dipakai adalah yang telah lulus QC. Bila tidak memenuhi spesifikasi standar, maka bahan harus direject, dimusnahakan langsung atau dirusak terlebih dahulu

7.      Di ruang produksi

Granulasi basah  

a.       Buat larutan pengikat + etanol di mixing dengan litterfold lodige machine dengan kecepatan 200 rpm selama 30 menit, hingga terbentuk larutan. Kemudian dimasukkan Atenolol + avicel + amprotab dan tambahkan aerosil, dimixing dengan kecepatan 1500 rpm selama 1 jam.

b.      Setelah terbentuk masa tablet masukkan ke oscilating granulatory dan dilewatkan sehingga didapatkan ukuran granul 14 mesh

c.       Kemudian granul ini dikeringkan

d.      Setelah granul kering, dilewatkan lagi ke oscilating granulatory, sehingga didapatkan granul dengan ukuran 16 mesh

e.       Pindahkan ke storage tank, lakukan IPC seperti granulometri, kecepatan aliran, kelembaban, bobot jenis dan Bj mampat.

f.       Setelah lulus uji granulasi, lakukan pencampuran kering granul dengan penambahan Mg stearat + talk + starch 1500 + di mixing dalam roller baller dengan kecepatan 150 rpm selama 30 menit.

g.      Lakukan pencetakan tablet dengan bobot 300 mg

8.      Tablet yang telah jadi dikirimkan ke bagian quality control untuk dievaluasi.

9.      Apabila produk sudah lulus uji, lakukan packing dan diberi nomor registrasi dan expired date.

10.  Kirim ke gudang produk jadi, lakukan serah terima dari bagian produksi ke bagian logistic.

11.  Evaluasi Tablet

1)      Pemeriksaan penampilan

Meliputi pemeriksaan visual yaitu bebas dari kerusakkan, dari kontaminasi  bahan baku atau dari pengotoran saat proses pembuatan.

2)      Keseragaman ukuran  

20 tablet diambil secara acak, Setiap tablet diukur diameter dan tebalnya dengan jangka sorong. Diameter tablet tidak boleh lebih dari tiga kali dan tidak kurang dari  1 1/3 tebal tablet.

3)      Kekerasan tablet

20 tablet diambil secara acak, kemudian diukur kekerasannya dengan alat Stokes Mensato. Tekanan yang diperlukan untuk memecahkan tablet terukur pada alat dengan satuan Kg/cm2. Kekerasan yang ideal 10 Kg/cm2.   

4)      Friabilitas

a.       Bersihkan 20 tablet dari debu kemudian ditimbang (Wo). Masukkan tablet ke dalam alat, kemudian jalankan selama 4 menit dengan kecepatan 25 rpm.

b.      Setelah 4 menit, hentikan alat, tablet dikeluarkan, lalu dibersihkan dari debu dan timbang (W1).

c.       Indeks friabilitas (f) = (Wo -W1)/Wo X 100%

5)      Friksibilitas

20 tablet diambil secara acak, bersihkan dari debu, kemudian ditimbang (Wo), kemudian dimasukkan ke dalam friksibilator. Alat diputar 25 rpm selama 4  menit, kemudian tablet dibersihkan dari debu dan ditimbang (W1).  

Friksibilitas = (Wo – W1)/W1 X 100 %. 

6)      Uji Disolusi

·         Masukkan sejumlah volume media disolusi sesuai monografi, alat dipasang dan biarkan media hingga mencapai suhu 37⁰ + 0,5⁰C

·         Masukkan 1 tablet kedalam alat, hilangkan gelembung udara dari permukaan sediaan, dan jalankan alat pada laju kecepatan seperti yang tercantum pada monografi.

·         Dalam interval waktu yang ditetapkan, ambil cuplikan pada daerah pertengahan antara media disolusi dan bagian atas keranjang atau dayung, tidak kurang dari 1 cm dari dinding wadah. Lakukan penetapan kadar sesuai monografi.