farmakokinetik teofilin

THEOPHYLIN

Teofilin adalah suatu ikatan metilsantin yang digunakan untuk terapi asma, COPD ( bronchitis dan emfisemia ) dan premature apnea.

·         Respon bronkodilator melalui relaksasi otot pernafasan pada paru-paru. Mekanisme aksi pertama yaitu antagonis reseptor andenosin dan menghambat fosfodiesterase, yang menungkatkan siklik AMP intraseluler. Pada penambahan untuk bronkodilatsi, teofilin meningkatkan kontraksi diafragma, meningkatkan bersihan mukosiliary, dan exert beberapa efek antinflamasi.

·         Teofilin merupakan secara umum stimulasi system saraf pusat dan khususnya stimulant medularry pernafasan pusat.

Konsentrasi terapi dan toksisitas

Secara umum rentang terapi teofolin yaitu 10-20 µg/ml untuk terapi asma atau COPD, dan 6-13 µg/ml untuk premature apnea. Penelitian baru-baru ini menyatakan  untuk insial terapi untuk penyakit pernafasan, konsentrasi untuk respon klinik tefilin antara 5-15 µg/ml harus diases sebelum konsentrasi tinggi digunakan.

Pada konsentrasi diatas rengtang (>15 µg/ml ), beberapa pasien akan menunjukkkan efek samping, meliputi nausea, vomiting, dispenia, insomnia, gugup dan sakit kepala.

Pada konsentrasi 20-30 µg/ml dapat menyebabkan takiaritmia, tremasuk sinus takikardia.

Konsentrsi diatas 40 µg/ml, menyebabkan efek samping yang serius meliputi vetikular aritmia (kontraksi ventikular premature, takikardia premature atau fibrilasi ) atau seizur.

Seizur karena terapi teofilin juga terjadi pada konsentrasi remdah ( 25 µg/ml ).

Parameter monitoring klinik

Mengukur tes fungsi paru-paru merupakan komponen penting untuk melihat respon terapi bronkodilator pada pasien dengan asma atau COPD. Forced expiratory volume setelah satu detik (FEV1) harus diukur pada dasar asma untuk pasien asma dan monitoring peak-flow meter dapat dilakukan sendiri dirumah.

Tes sprirometer lain : vital capacity ( VC), total lung capacity (TLC), forced vital capacity (FVC).

T½  untuk teofilin bervariasi, 3-5 jam untuk anak-anak, t½ untuk perokok adalah 50 jam dan bias lebih pada penderita gagal jantung dan hati,

 Teofilin diberikan secara IV infusion . untuk mendapatkan efek optimum dari teofilin dalam darah ( Css dalam mg/L ) maka diperlukan loading dose (LD dalam mg) yang dapat dihitung berdasrkan volume distribusi ( Vd dalam L).

Rumus : LD = Css . Vd

Pada pasien dengan gagal jantung kongesif atau sirosis hati, parameter regimen dosis teofilin dapat lebih besar tergantung status pasien.

Parameter farmakokinetika klinik dasar

Tefilin terutama dieliminsai melalui metabolisme hati (>90%). Metabolisme hati terutama via system enzim CYP1A2, dengan jumlah yang lebih kecil dimetabolisme oleh CYP2E1 dan CYP3A.

Kira-kira 10% dari dosis teofilin diubah di dalam urin.

Teofilin menikuti farmakokinetika nonlinear. Tapi untuk tujuan klinik pasien, konsep dan persamaan farmakokinetika klinik dapat digunakan secar efektif untuk menghitung dosis dan estimasi konsentrasi serum.

3 bentuk teofilin :

Aminofilin merupakan garam etilenediamine dari teofilin. anhidrat aminofilin mengandunr kira-kira 85% teofilin dan aminofilin dihidrate mengandung kira-kira 80% teofilin.

Oxtripylline merupakan garam kolin dari teofilin dan mengandung kira-kira 65% teofilin.

Aminofilin dan teofilin dapat diberikan secara intravena dan oral sedangkan oxtripyllin hanya diberikan secara oral.

Bioavaibilitas dari teofilin oral yaitu 100%.

Teofolin berikatan dengan protein plasma hanya 40%.

Efek penyakit dan kondisi dari farmakokinetika teofilin dan dosis.

1. normal, tanpa penyakit, dengan fungsi hati normal. t½ 8 jam dan volume distribusi 0,5 L/kg
2. disfungsi hati

pasien dengan disirosis hati atau hepatitis akut menurunkan bersihan teofilin. t½ teofilin 24 jam.

3. merokok

menyebabkan induksi hepatic CYP1A2, sehingga mempercepat bersihan teofilin sehingga t½  menjadi 5jam

4. gagal jantung

meneyebabkan penurunan bersihan teofilin karena penurunan aliran darah ke hati akibat dari penurunan curah jantung.

Mild gagal jantung memiliki t½ 12 jam, sedangkan moderate sampai severe gaagl janrung memiliki t½  24 jam.

5. obesitas

pasien obesitas ( >30% BB ), volume distribusi ditentukan berdasarkan ideal body weight (IBW).

6. demam

febrile illnesses dapat menurunkan bersihan teofilin. Pada anak-anak dapat meningkatkan resiko yang tinggi dari teofilin karena febrile illneses berhubungan dekat dengan populasi ini dan meningkatkan dosis teofilin.

7. usia
• bayi baru lahir menurun bersihan teofilin karena metabolisme enzim tidak sempurna. Bayi premature t 30 jam 3-15 hari setelah kahir dan 20 jam 25-57 hari setelah lahir. Bayi normal
• Anak-anak 1-9 tahun memiliki peningkatan laju bersihan teofilin, menunjukan rat-rata t1/2  3,5 jam.
• Untuk orang tua usia >65 tahun, beberapa penelitian menunjukan bersihan dan t1/2 sama dengan anak-anak. Tapi ada juga penelitian yang menunjukan bersihan lebih rendah dan t1/2 yang lama (12 jam)
8. disfungsi ginjal

karena jumlahnya yang dielimisai sedikit (<10%) dan dalam bentuk tidak berubah melalui urin maka tidak perlu penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal.

9. dilisis dan hemoperfusi

teofilin diubah oleh dialysis, sehingga dosis harus dimonitor sampai prosedur dialysis selesai.

Interaksi obat

Interaksi obat dengan teofilin dapat terjadi dengan beberapa obat. Interaksi obat yang serius dapat menghambat atau menurunkan bersihan teofilin sampai lebih dari 30%.

Simetidin diberikan pada dosis yang tinggi (>1000mg/hari) pada multiple daily dosage menurunkan bersihan teofilin 30-50%. Simetidin (≤800mg/hari) diberikan aekali atau dua kali sehari menurunkan bersihan teofilin 20% .

Siprofloksasin dan enoxacin menurunkan bersihan obat 30-50%.

Interaksi obat menghambat moderate-size menurunkan bersihan obat 10-30%

Kalsium chanel bloker (verapamil dan diltiazem menurunkan bersihan teofilin 15-25%.

Allupurinol 600mg/hari atau lebih menurunkan bersihan teofilin 25%.

Metoda mengubah inisial dosis

.pharmacokinetis dosing method

            Perhitungan t1/2 dan ke :

                        Ke  = 0,693 / t1/2  

           

            Perhitungan konsentrasi seady-state :

                        Css = [F . S (D/זּ)]/Cl

                        Css = [S . k0 ]/Cl

                        Cl = k . V

                        LD = ( Css  . V )/S

.literature-based recommended dosing