kumarin

KUMARIN

1. PENDAHULUAN

Kumarin berasal dari kata “ comarou “, yang merupakan nama daerah dari kacang tonka (Dypterix odorata Willd., Fabaceae) yang diisolasi pada tahun 1820. Menurut perkiraan, kumarin merupakan 2H-1-benzopyran-2-on  yang kemudian menjadi lakton berupa 2-hidroksi-Z-asam sinamat. Lebih dari ribuan kumarin telah ditemukan dan yang paling sederhana tersebar pada semua Kingdom Tumbuh-tumbuhan. Pada beberapa famili Angiospermae terdapat kumarin dengan struktur molekul yang kompleks, contohnya pada Fabaceae, Asteraceae, Apiaceae, dan Rutaceae.

2. KLASIFIKASI DAN STRUKTUR KIMIA

Kumarin umumnya tersubstitusi oleh sebuah gugus hidroksi pada posisi 7. Umbelliferon yang merupakan 7-hidroksi kumarin adalah prekursor dari 6,7-di- dan 6,7,8-trihidroksi kumarin. Pada kumarin sederhana gugus hidroksi mengalami metilasi, atau membentuk rantai glikosida. Terutama adalah skimmin ( Umbeliferon-7-O-glukosa ), aesculin dan chicoriin ( Aesculetin-6 dan 7-0-glukosa).

Gambar struktur kumarin                                 

R₁=R₃=H,R₂=OH; Umbeliferon

                                                                        R₁=R₃=H,R₂=OCH₃; Herniarin

           

                           

  R₁=R₂=OH,R₃=H; Aesculetin

                                                                        R₁=OCH₃,R₂=OH,R₃=H; Scopoletin

                                                                        R₁=OCH₃,R₂=R₃=OH; Fraxetin

Salah satu ciri sruktural utama kumarin adalah reaksi prenilasi. Prenilasi dalam cincin terjadi pada posisi 6- atau 8- dari umbeliferon atau Herniarin ( aurapten, suberosin, osthol ) yang umumnya dalam bentuk 0-prenilasi. Pada beberapa kasus terdapat lima karbon residu pada atom C-3. reaktivitas yang tinggi pada rantai isopren ( C₅,C₁₀, atau kurang dari C₁₅ ) menjelaskan mengapa begitu banyak bentuk turunan kumarin ( epoksida, mono dan dihidrosilasi, siklik e.x swietenol, peucedanin ). Prenilasi juga terjadi pada kumarin polisiklik, furano dan pyrano kumarin, kumarin linear ( e.x psoralens, imperatorin, xanthyletin, chalepensin ), dan angular kumarin ( e.x Angelicin, visnadin ). Dalam beberapa kasus terdapat bentuk lingkaran benzodioxan ( e.x obtusin ).

3. BIOSINTESIS

A. KUMARIN SEDERHANA

Seperti fenilpropanoid, kumarin merupakan metabolisme dari penilalanin melalui asam sinamat, dan p-asam kumarat. Spesifikasi proses terletak pada 2-hidroksilasi ( yaitu pada posisi orto yang nerhubungan dengan 3-rantai karbon ), dan pada Isomerisasi ikatan rangkap oleh fotokatalisator ( E→Z ) yang diikuti dengan laktonisasi spontan. Pada kasus tertentu terjadi glukosilasi asam sinamat, sebagai penghalang laktonisasi. Pada kasus lain, kumarin dapat diperoleh melalui jaringan yang dilukai dan hidrolisis enzim. Formasi dari di dan trihidroksi kumarin melalui  hidroksi dari umbeliferon lebih banyak daripada laktonisasi asam sinamat.

B. FORMASI FURANO DAN PIRANOKUMARIN

Penelitian secara sistematik menunjukkan bahwa prenilasi cincin benzene oleh dimetilalil pirofosfat (DMAPP) pada posisi 6 atau 8 dari 7-hidroksi kumarin adalah karakterisasi dari molekul ini. Hasil  prenilasi adri C-6 disebut purano dan piranokumarin linear adn pada C-8 disebut sebagai homolog angular.

Siklisasi pada 6 atau 8 isoprenilkumarin mungkin disebabkan oleh reaksi nukleofil pada gugus hidroksi di posisi 7 dalam bentuk epoksida oleh oksidasi ikatan rangkap pada residu isopentenil. Hasil adri reaksi ini tergantung pada orientasi serangan nukleofilik biasanya pada hidroksiisopropil-dihidrofuranokumarin atau dalam kasus lain pada karbon tersier  yaitu pada hidroksidimetildihidropiranokumarin. Ini terjadi pada salah satu spesies Apiaceae yaitu (+)-(R)-lomatin dan (+)-(S)-columbianin yang mendukung hipotesis ini.

Gambar biosintesis furanokumarin

Tujuan mekanisme formasi furanokumarin  meliputi  dua langkah berturut-turut yaitu oksidasi stereospesifik C-4’ dan eliminasi dari residu hidroksiisopropil C-5’ oleh kondensasi retroaldol.

Substitusi furanokumarin  pada C-5 dan C-8  terjadi setelah dikatalisasi oleh oksidasi dan 0-metiltransferase.

4. KHASIAT, EKSTRAKSI DAN KARAKTERISASI

            Kumarin dalam bentuk bebas larut dalam alkohol dan pelarut organik seperti eter dan pelarut terklorinasi, sehingga dengan pelarut inilah kumarin dapat diekstrak. Bentuk glikosidanya larut dalam air. Untuk proses pemurnian dapat dilakukan dengan spesifikasi pada lakton yaitu pembukaan cincin alkton pada kondisi alkalis dan penutupan lakton adalm medium asam. Pada beberapa kasus dapat juga dilakukan proses sublimasi. Namun demikaian aplikasi dari dua prosedur diatas terbatas karena resiko terjadi perubahan srtuktur asli. Resiko pembentukan artefak juga terjadi pada teknik kromatografi dengan fasa diam silika gel, terutama untuk kumarin terasilasi ;dan fraksinasi dengan gel akan menyebabkan senyawa berubah dari bentuk bebas menjadi bentuk glikosida. Biasanya digunakn HPLC semipreparatif ( pada fasa normal dan fasa bebas ).

Kumarin mempunyai karakteristik spektrum UV yang dipengaruhi oleh sifat alami dan posisi substituen dan juga oleh proses alkalinisasi (KOH, NaOCH₃). Ketika dilihat dibawah cahaya UV, noda TLC dari obat  yang mengandung kumarin akan bewarna  yang akan diperjelas dengan penambahn Amonia pada range warna biru sampai kuning dan ungu. Untuk perkiraan kuantitatif dari senyawa ini  dalam obat, adapt dilakukan dengan teknik spektrofluorometri (setelah elusi noda TLC) atau dengan HPLC.

5. KHASIAT FARMAKOLOGI DAN PENGGUNAAN

Penggunaan secara farmakologi dari obat yang mengandung kumarin terbatas. Aesculin disebut sebagai penguat pembuluh vena dan protektif agen pada pembuluh darah. Ektrak sweet clover digunakan pada pengobatan gejala insufiensi pembuluh darah vena dan limfa. Beberapa furanokumarin merupakan fotosensitizer, yang diindikasikan untuk terapi psoriasis dan vitiligo. Visnadin yang merupakan piranokumarin yang diisolasi adri khella, telah diekstrak dan dipasarkan karena efeknya sebagai vasodialtor pada pembuluh darah dan dipromosikan mempunyai aktiviats yang baik dalm pengobatan kanker; yaitu sebagai imunostimulan pada aktivitas sitotoksik. 7-hidroksikumarin dimetabolisme dengan cepat dihati sehingga pada beberapa kasus menyebabkan hepatonekrosis. Sejumlah kecil obat yang mengandung kumain digunakan sebagai fitoterapi, contohnya mouse-ear, angelica, ash, sweet woodruff, tetapi hubungan antara kandungan kumarin pada obat dan aktivitasnya belum dapat dibuktikan.

6.KUMARIN UTAMA YANG TERDAPAT PADA OBAT

Kumarin

Kumarin itu sendiri dipasarkan di prancis sampai akhir tahun  1996. indikasinya pada pengobatan limfedema karena radioterapi kanker payudara Dan pembedahan ( 90-135 mg/hari ). Kasus timbulnya hepatitis dalam jumlah yang cukup besar karena penggunaan kumarin ( 2-4 kasus dalam 10000 di Prancis ) menyebabkan kumarin ditarik dari pasaran. Kasus kemtian akibat penggunaan kumarin dalm dosis besar juga dilaporkan terjadi di Australia dan Switzerland. Kumarin masih dapat ditemukan dalam dosis yang kecil pada obat yang mengandung sweet clover.

Peraturan pemerintah Prancis, termasuk di negara-negara eropa lainnya pada tahun 1988, kandungan kumarin dalam makanan dan minuman tidak boleh lebih dari 2mg/kg,. Pada produk permen dan caramel serta minuman beralkohol kandungan kumarin dibatasi sampai 10mg/kg., dan 50mg/kg untuk chewing gum.