kortikosteroid

Kortikosteroid

            Injeksi intra-artikular kortikosteroid sangat berguna bila NSAID atau kolkhisin bermasalah, misalnya pada pasien dengan gagal jantung kronis atau gangguan ginjal atau hati. Ini juga sangat berguna untuk Arthritis gout akut yang terbatas hanya sendi atau bursa tunggal. Bagaimanapun harus dipastikan bahwa penyakit ini bukan Arthritis septik, sebelum menyuntikkan steroid.  Kortikosteroid dapat diberikan secara oral dalam dosis tinggi (30-40mg) atau intramuskular, berangsur-angsur diturunkan selama 7-10 hari, terapi ini baik untuk pasien yang tidak dapat mentolerir NSAID, kolkhisin ataupun gagal dengan terapi ini, juga bagi mereka dengan serangan poliartikular. Hati-hati bagi pasien dengan gagal jantung.

TERAPI FARMAKOLOGIS dan NON FARMAKOLOGIS

Obat
Terapi lini pertama (per oral )
NSAID : Naproksen 500 mg 2 x sehari Atau Ibuprofen 800 mg 3 x sehari Atau Indometasin 50 mg 3 x sehari untuk 2-3 hari. Kemudian kurangi dosis berangsur-angsur sampai nyeri berhenti	Ideal untuk pasien dibawah 65 tahun tanpa komorbiditas. Indometasin efektif, tetapi kurang menguntungkan memiliki efek samping terutama untuk manula. Hati-hati bagi Manula dan hindarkan bagi penderita dengan riwayat PUD(peptic ulcer disease), pendarahan pada GI, CHF, serum kreatinin kurang > 1,6 mg/dl.
Celecoxib 200 mg 2 kali sehari	COX-2 selektif NSAIDs lebih baik untuk manula dan pasien dengan riwayat gastropati atau pendarahan. Efek yang tidak dikehendaki pada ginjal dan hati seperti NSAID lainnya
Parasetamol 500-1000 mg 4 kali sehari atau Parasetamol dengan 30 mg kodein 1-2 tablet setiap 4 jam prn	Untuk nyeri saja, bukan anti- inflamatori Pemilihan analgetik berdasarkan tingkat nyeri dan toleransi/pilihan pasien. Batasi dosis total parastamol 4000 mg sehari (2000 mg sehari untuk peminum berat alkohol) dengan atau tanpa kodein. Kemungkinan membutuhkan opioid yang lebih kuat untuk nyeri yang susah disembuhkan
Kantong es. Dibungkus handuk	Dapat mengurangi nyeri, mencegah kontak langsung antara es dengan kulit untuk mencegah ice burn; hindarkan dari pasien dengan riwayat PVD.
Bidai	Akan membantu mengurangi nyeri.pada hari-hari pertama
Istirahat di tempat tidur. Hindari latihan fisik	Akan membantu mengurangi nyeri.pada hari-hari pertama
Terapi Lini ke dua (kortikosteroids)
Prednison 20-50 mg sehari per oral dengan penurunan berangsur-angsur sampai 7 hari atau Triamcinolone 60 mg IM, ulangi dalam 1-4 hari atau Methylprednisolone 40 mg/sehari IV berangsur-angsur menurun sampai 7 hari	Pemakaian meningkat pada manula dan pasien dengan kontraindikasi NSAID Terutama berguna untuk kondisi multiple sendi Pakai dengan hati-hati pada pasien dengan diabetes atau gagal jantung. Jangka pendek relatif aman, tetapi terlalu cepat menurunkan dosis dapat menyebabkan terserang arthritis kembali.
Kortikosteroid intra-artikular:	Rute pemberian kortikosteroid paling baik untuk nonArthritis.
Prednisolon sodium fosfat 4-20 mg IA atau Triamsinolon diasetat 2-40 mg IA	berpengalaman , terutama untuk sendi kecil atau dalam Berikan dengan bagian yang sama lidokain 1% untuk efek analgesic yang cepat. Dosis berdasarkan pada ukuran sendi (misalnya kurang lebih 2-5 mg untuk jari, kurang lebih 25 mg untuk lutut). Kontraindikasi: sendi infeksi (tapis dengan WBC count dan Gram stain dari cairan sinovial , diikuti dengan kultur), prostetik sendi, gangguan pendarahan. Efek yang tidak dikehendaki kebocoran periarticular menyebabkan atrofi dari jaringan subkutan dan depigmentasi kulit lokal. Hindari pengulangan injeksi dalam 3 bulan .
Terapi lini ke tiga
Kolkhisin per oral 0.5-0.6 mg 3 atau 4 kali sehari (dosis rendah) ATAU Kolkhisin per oral 0.5 mg setiap jam sampai simtomhilang atau atau timbul efek samping (dosis tinggi);maksimum total dosis 4-6 mg	Dosis tinggi efektif tetapi biasanya tidak dapat ditoleransi (diare parah); dosis rendah berguna untuk pasien yang tidak dapat memakai NSAID atau dapat serangan ringan. Hati-hati untuk pasien manula dan pasien dengan penyakit hati. Pemakaian IV kolkhisin makin dibatasi karena toksistas sistemik. Pemakaian dibatasi hanya oleh yang ahli dan situasi tertentu (contoh , tatalaksana pre- dan postoperasi

ack of Go

Glukokortikoid paling sering digunakan sebagai antireumatik dan antiinflamasi. Glukokortikoid memberikan pengaruh baik terhadap penderita arthritis rheumatoid dan osteoarthritis, dan benar-benar dapat digunakan untuk pengobatan radang dengan menekan perkembangan karakteristik radang, yaitu bengkak, kemerahan, rasa panas, dan rasa nyeri. Glukokortikoid memulai kerjanya dengan menyusup dalam proses biosintesa prostaglandin, dengan memproduksi suatu peptide yang menghambat kerja enzim fosfolipase untuk menghasilkan asam arakidonat dari fosfolipid (lihat hal 55). Walaupun demikian, agen ini hanya menekan gejala dan tidak menyembuhkan penyakit. Pemakaian jangka panjang dapat menimbulkan efek samping yang serius, termasuk tertekannya kelenjar adrenal, osteoporosis, ulkus, retensi cairan, dan peningkatan kerentanan infeksi. Karena itu, obat-obat steroid jarang dijadikan pilihan pertama untuk peyembuhan radang, ada terapi lainnya yang biasanya dilakukan pertama kali. Namun, kortikosteroid banyak digunakan untuk peradangan yang terjadi pada telinga, mata, dan kulit, serta dalam penyembuhan luka bakar. Ada beberapa yang mempunyai khasiat sebagai antialergi, membantu mengurangi efek hay fever (demam karena peka terhadap rumput kering) dan asma. Dalam beberapa kondisi penyakit misalnya penyakit Addison, korteks adrenalnya tidak mampu lagi menghasilkan hormon-hormonnya, dan penting dilakukan penggantian. Kelainan genetik lainnya adalah kekurangan enzim 21-hidroksilase dalam jalur biosintesa, dan merupakan yang terpenting dari hidrokortison dan aldosteron (gambar 5.114). Hal ini kemudian bisa meningkatkan sintesa androgen (lihat gambar 5.133)

Mineralokortikoid terutama berfungsi untuk mengatur keseimbangan elektrolit jika adrenalin yang tersedia tidak mencukupi.

Obat-obat kortikosteroid alami kortison (kortison asetat) dan hidrokortison (kortisol) (gambar 5.112) berperan dalam terapi penggantian, dan hidrokortison merupakan salah satu senyawa yang paling banyak digunakan untuk pemakaian topikal dalam penyembuhan inflamasi pada kulit. Penggunaan dini kortikosteroid sebagai anti inflamasi menimbulkan efek samping serius pada metabolisme air, mineral, karbohidrat, protein, dan lemak. Sebenarnya, aktivitas mineralokortikoid biasanya dianggap sebuah efek yang tidak diinginkan. Untuk mengoptimalkan aktivitas anti inflamasi, dilakukan ribuan modifikasi kimia dari strukutur dasarnya. Pemasukan ikatan rangkap ∆¹ mengubah bentuk cincin A dan meningkatkan aktivitas glukokortikoid melebihi mineralokortikoid, misalnya prednison dan prednisolon (gambar 5.122). Substituen 9α-fluoro meningkatkan semua aktivitas, sedangkan gugus 16α- atau 16β-metil menurunkan aktivitas mineralokortikoid tanpa mempengaruhi aktivitas glukokortikoid. Ditemukan bahwa analog 9α-fluoro meningkatkan aktivitas yang timbul secara tidak langsung dari epimerisasi senyawa 11α-hidroksi menjadi turunan 11β–hidroksi yang aktif (gambar 5.123). Jadi, saat ester 11α-tosylate dicampur dengan asetat, eliminasi berkatalis-basa lebih teramati daripada substitusi yang diharapkan, yang terhalangi oleh gugus metil (gambar 5.123). Eliminasi syn menyebabkan terjadinya mekanisme E1. ∆⁹⁽¹¹⁾-ene juga bisa dihasilkan oleh dehidrasi 11β –alkohol dengan menggunakan tionil klorida. Penambahan HOBr ke ikatan rangkap 9(11) melalui serangan elektrofilik dari bagian depan α yang paling sedikit terhalangi, pemberian ion bromonium siklik, dan kemudian pembukaan cincin oleh serangan β dari hidroksida pada C-11. Serangan pada C-11 ini akan dihalangi oleh metil pada C-10. 9α-bromokortisol 21-asetat dihasilkan pada jalur ini yang kurang aktif sebagai anti inflamasi daripada kortisol 21-asetat oleh satu dari 3 faktor, dan 9α-iodokortisol asetat juga kurang aktif dengan satu dari sepuluh faktor. Fluorin harus dimasuki secara tidak langsung oleh gugus β-epoksida oleh bentuk dasar analog 9α-bromo-11β-hidroksi (gambar 5.123). Hasil dari 9α-fluorokortisol 21-asetat (fluorohidrokortison asetat; fludrocortison asetat) (gambar 5.124) diketahui lebih aktif sebelas kali daripada kortisol asetat.

Walalupun demikian, aktivitas mineralokortikoidnya juga meningkat tiga ratus kali. Jadi, aktifitas anti radangnya tidak mempunyai hubungan klinik, dan ini hanya digunakan untuk aktifitas mineralokortikoidnya.

 Pemasukan substituen 9α-fluoro ke prednisolon menyebabkan retensi Na⁺ yang kuat. Efek ini akan mengurangi (walalupun biasanya tidak menghilangkan secara keseluruhan) dengan pemasukan pada substituen pada C-16, begitu juga 16α-hidroksi atau 16α/16 β-metil. 16α-hidroksil dapat dimasukkan secara mikrobiologi, misalnya perubahan 9α-fluoroprednisolon menjadi triamsinolon (gambar 5.125). Bentuk ketal dari triamsinolon dan aseton, triamsinolon asetonida (gambar 5.125) mempunyai efek yang sangat baik sebagai anti inflamasi dengan penggunaan topikal pada pengobatan kerusakan kulit seperti psoriasis. Metilprednisolon (gambar 5.124) merupakan turunan 6α-metil dari prednisolon yang menunjukkan peningkatan aktifitas paling beragam melebihi senyawa induknya. Gugus 6-metil bisa didapat melalui reaksi grignard MeMgBr dengan turunan 5,6-epoksida yang cocok. Deksametason dan betametason (gambar 5.124) masing-masing menunjukkan adanya turunan 16α dan 16 β-metil sedikit terkandung dalam obat, jika ada, aktifitas mineralokortikoid. Gugus 16-metil dengan mudah dimasukkan melalui reaksi yang serupa dengan rekasi grignard dengan α,β-∆¹⁶-20-keton tidak lewat jenuh yang cocok. Betametason, untuk pemakaian luar, secara khusus diformulasi sebagai esetr C-17 dengan asam valerat (betametason 17-valerat), atau sebagai 17,21-diester dengan asam propionat (betametason 17,21-dipropionat) (gambar 5.124). Senyawa 9α-kloro beklometason 17,21-dipropionat (beklometason 17,21 dipropionat) juga penting untuk eksim dan psoriasis, dan sebagai inhalan untuk mengontrol asma. Flutikason propionat (gambar 5.124) juga digunakan dalam penyembuhan asma, dan menunjukkan campuran dimana rantai samping 17 dimodifikasi menjadi karbohidrat (sulfur ester).

Walaupun aktifitas anti inflamasi dari hidrokortison hilang jika gugus 21-hidroksil tidak ada, kemungkinan aktifitasnya kembali saat dimasukkan substituen 9α-fluoro. Fluorometholon (gambar 5.124) merupakan kortikosteroid yang memanfaatkan hubungan ini dan bermanfaat untuk mata. Senyawa lain diturunkan dengan penggantian 21-hidroksil dengan halogen, misalnya clobetasol 17-propionat dan clobetason 17-butirat (gambar 5.124), yang merupakan obat topikal efektif untuk penyakit kulit yang parah. Dalam rixemolon, anti inflamasi yang baru untuk mata, tidak mengandung substituen 21-hidroksil ataupun 9α-fluoro, melainkan terdapat substituen 17α- dan 16α-metil. Rimexolon mempunyai kelebihan yang signifikan untuk mata melebihi obat-obat seperti dexametason, yang tidak meningkatkan tekanan intraokular secara signifikan.

Kebanyakan kortikosteroid sekarang bisa digunakan sebagai obat. Struktur beberapa kortikosteroid yang bisa dilihat pada gambar 5.126, berkelompok menurut karakteristik struktur utama, dinamakan turunan 16-metil, 16-hidroksi, dan 21-kloro. Yang baru dikenal deflazacort (gambar 5.127) merupakan obat yang mempunyai aktifitas glukokortikoid yang tinggi, tetapi tidak sesuai dimasukkan ke dalam kelompok ini yang terdiri dari cincin oxazole C-16 dan C-17.

Trilostan (gambar 5.127) merupakan penekan adrenocortical, yang menghambat sintesis glukokortikoid dan mineralokortikoid dan mempunyai kemampuan mengobati sindrom Cushing, yang ditandai dengan muka berbentuk seperti bulan dan menyebabkan glukokortikoid berlebih. Obat ini merupakan penghambat enzim dehidrogenase-isomerase yang mengubah pregnenolon menjadi progesteron (gambar 5.92 dan 5.114).

Spironolakton (gambar 5.127) adalah antagonis aldosteron mineralokortikoid endogen dan menghambat penahanan natrium oleh aldosteron yang juga  ber-efek menurunkan pengeluaran kalium. Dikelompokkan sebagai diuretik hemat kalium, digunakan dalam kombinasi dengan obat diuretik lainnya untuk mencegah kehilangan kalium yang berlebihan. Progesterone (hal. 273) juga merupakan antagonis aldosteron; struktur spironolakton berbeda dengan progesteron pada substituen 7 α-thioester, dan penggantian rantai samping 17β dengan 17α-spirolakton.