DESAIN UJI DISOLUSI

DESAIN UJI DISOLUSI

            Agar suatu obat diabsorbsi, mula-mula obat tersebut harus larut dalam cairan tempat absorpsi. Sebagai contoh, suatu obat yang diberikan secara oral dalam bentuk tablet atau kapsul tidak dapat diabsorbsi sampai partikel-partikel obat larut dalam cairan pada saluran lambung-usus. Proses zat padat  masuk ke dalam pelarut menghasilkan suatu larutan disebut disolusi.

Pada pemakaian produk tablet per oral, suatu obat untuk sampai dalam sirkulasi sistemik harus melalui tahapan : disintegrasi yang diikuti pelepasan bahan obat dari sediaan, pelarutan (disolusi) obat dalam media “aqueous”, dan absorpsi bahan obat melalui membran sel.

Uji disolusi merupakan suatu metode in vitro yang dapat digunakan untuk menilai pelepasan ukuran jumlah obat dari bentuk sediaan padat ke bentuk sediaan terlarut dalam waktu tertentu yang disesuaikan dengan suhu tubuh manusia, selain itu juga sebagai dasar untuk memperkirakan bioavaibilitas obat dalam tubuh. Pada waktu partikel obat mengalami disolusi , molekul obat pada permukaan masuk ke dalam larutan menciptakan lapisan jenuh obat-larutan yang membungkus permukaan partikel obat padat. Lapisan ini dikenal sebagai lapisan difusi. Dari lapisan difusi ini, molekul obat keluar melewati cairan yang melarut dan berhubungan dengan membran biologis serta absorpsi terjadi.

            Jika disolusi partikel obat tertentu cepat atau jika obat diberikan sebagai larutan dan tetap ada dalam tubuh seperti itu, laju obat yang terabsorbsi akan tergantung pada kesanggupan obat menembus membran. Jika disolusi partikel obat lambat, maka laju obat yang terabsorbsi akan tergantung pada proses disolusi partikel obat itu sendiri. Laju disolusi merupakan waktu yang diperlukan bagi obat untuk melarut dalam cairan pada tempat absorpsi, yang nantinya juga menentukan laju absorpsi. Laju disolusi ini berlaku untuk obat-obat yang diberikan secara oral dalam bentuk padat seperti tablet, kapsul atau suspensi.

            Disolusi dari suatu obat  menurut persamaan Noyes-Whitney

: dc  =  KS(Cs-C)

  dt 

Keterangan :    dc        =  laju disolusi

                        dt

                         K        =  konstanta laju disolusi

                         S         =  luas permukaan zat padat yang melarut

                         Cs       =  konsentrasi obat dalam lapisan difusi

                         C        =  konsentrasi obat dalam medium disolusi pada waktu t

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Laju Disolusi

1.      Faktor yang berkaitan dengan sifat fisikokimia obat

Sifat-sifat fisikokimia dari obat yang mempengaruhi laju disolusi meliputi

v Kelarutan

v Bentuk obat kristal/amorf

Diketahui bahwa hanya satu bentuk zat obat murni stabil pada suatu tekanan dan temperatur tertentu bersama bentuk lain yang disebut bentuk metastabil, yang berubah dengan perubahan waktu menjadi bentuk kristal yang stabil. Sifat dimana suatu zat kimia tunggal bisa ada dalam lebih dari satu bentuk kristal dikenal sebagai polimorfisme. Penggunaan bentuk metastabil umumnya menghasilkan kelarutan dan laju disolusi yang lebih tinggi dari bentuk kristal stabil obat yang sama. Jika semua faktor lainnya tetap konstan, absorpsi obat dapat berlangsung cepat dan sempurna. Contoh : Novobiosin dan kloramfenikol palmitat tidak aktif dalam bentuk kristal tetapi dalam bentuk amorf.

v       Bentuk hidrat solvasi

Keadaan hidrasi suatu obat mempengaruhi kelarutan dan pola absorpsi. Biasanya bentuk anhidrat dari suatu molekul organik lebih mudah larut dari pada bentuk hidratnya, contoh ampisilin bentuk anhidrat mempunyai kelarutan lebih besar dari bentuk trihidratnya.

v       Kompleksasi (berpengaruh pada Cs)

v       Ukuran partikel (berpengaruh pada S)

Dari persamaan diatas terlihat bahwa luas permukaan berbanding lurus dengan laju disolusi, dengan meningkatnya luas permukaan zat maka laju disolusi juga meningkat dan luas permukaan akan meningkat dengan memperkecil ukuran partikel.

v  Bentuk garam

Laju disolusi bentuk garam dari suatu obat berbeda dari senyawa induknya.Garam-garam natrium dan kalium dari asam organik lemah dan garam-garam HCl dari basa organik lemah lebih mudah larut dibandingkan dengan asam bebas atau basa bebasnya.

2.      Faktor yang berkaitan dengan formulasi sediaan

Faktor formulasi yang dapat mempengaruhi laju disolusi diantaranya :

v  Kecepatan disintegrasi (berpengaruh pada S)

v  Interaksi obat dengan eksipien (berpengaruh pada Cs)

v  Kekerasan (berpengaruh pada S)

v  Porositas (berpengaruh pada S)

3.      Faktor yang berkaitan dengan alat uji disolusi dan parameter uji

Faktor ini sangat dipengaruhi oleh lingkungan selama percobaan yang

meliputi :

v  Kecepatan pengadukan (berpengaruh pada h)

Kecepatan pengadukan media akan mempengaruhi ketebalan lapisan difusi, semakin besar intensitas pengadukan maka semakin tipis lapisan difusi sehingga kecepatan disolusi bertambah, semakin tinggi kecepatan rotasi yang digunakan semakin cepat pengadukan dan dapat meningkatkan laju disolusi.

v  Suhu medium (berpengaruh pada D dan Cs)

v  PH medium(berpengaruh pada Cs)

Kecepatan disolusi asam lemah akan meningkat dengan meningkatnya pH begitu sebaliknya.

v       Viskositas medium

Viskositas yang besar akan memberikan koefisien difusi yang kecil, sehingga kecepatan disolusi berkurang.

v       Metoda uji yang dipakai

            Laju disolusi dari senyawa kimia umumnya ditentukan dengan dua metode permukaan konstan yang memberikan laju disolusi intrinsik dari zat tersebut. Metode permukaan konstan menggunakan suatu lempeng yang dikompresi dengan luas yang diketahui. Metode ini mengeliminasi luas permukaan dan muatan listrik permukaan sebagai variabel disolusi. Laju disolusi yang diperoleh dengan metoda ini dinamakan laju disolusi intrinsik, dan merupakan karakteristik dari masing-masing senyawa padat dan suatu pelarut yang diketahui pada kondisi eksperimen yang tetap. Harga tersebut umumnya dinyatakan sebagai miligram yang dilarutkan per menit sentimeter persegi(mg/menit cm²). Dalam disolusi partikel-partikel kecil sejumlah sampel serbuk yang ditimbang ditambahkan ke medium disolusi dalam suatu sistem pengadukan yang konstan. Metode ini digunakan untuk mengkaji pengaruh ukuran partikel, luas permukaan, bahan-bahan penambah ke zat aktif.

Prosedur penentuan kecepatan disolusi tablet

            Masukkan sejumlah Media disolusi ke dalam wadah, pasang alat, biarkan media disolusi hingga suhu 37^o±0,5^o , dan angkat termometer. Masukkan 1 tablet atau 1 kapsul ke dalam alat, hilangkan gelembung udara dari permukaan sediaan yang diuji dan segera jalankan alat. Dalam interval waktu yang ditetapkan atau pada tiap waktu yang dinyatakan, ambil cuplikan pada daerah pertengahan antara permukaan media disolusi dan bagian atas dari keranjang berputar atau daun dari alat dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah.

Interpretasi

            Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif yang terlarut dalam sediaan yang diuji sesuai dengan tabel penerimaan. Lanjutkan pengujian sampai tiga tahap kecuali bila hasil pengujian memenuhi tahap S₁ atau S₂. Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut  seperti yang tertera dalam masing-masing monografi dinyatakan dalam persentase kadar pada etiket.

Tahap	Jumlah yg diuji	Kriteria penerimaan
S1	6	Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5%
S2	6	Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q dan tidak satu unit sediaan yang lebih kecil dari Q-15%
S3	12	Rata-rata dari 24 unit (S1+S2+S3) adalah sama dengan atau lebih besar dari 2 unit sediaan yg lebih kecil dari Q-15% dan tidak satu unit pun yang lebih kecil dari Q-25%

PEMBUATAN TABLET CARA SLUGGING

Cara Slugging

Merupakan cara granulasi kering atau cara pencetakan ganda, oleh karena itu di dalam proses pembuatannya tidak melibatkan air dan pencetakan dilakukan berulang-ulangi 3 - 4 kali. Cara ini berlaku untuk zat khasiat yang tidak stabil dengan adanya air atau panas yang bersifat hidrofil sebab sifat yang demikian sangat menolong sewaktu pencetakan berlangsung. Bila sifat ini kurang dipenuhi, disarankan untuk mencampurkan dengan bahan pengisi yang memiliki sifat kohesif yang cukup besar. Cara granulasi kering ini melibatkan beberapa tahap pengerjaan :

a.       Penimbangan dilakukan dengan tepat zat khasiat dan bahan pembantu sehingga didapatkan dosis zat khasiat yang benar. Zat khasiat dosis kecil diencerkan dahulu dengan air ataupun dengan bahan pengisi tablet sesuai dengan kestabilan zat khasiat.

b.      Pencampuran dilakukan dengan teliti dan kalau perlu dilakukan percobaan terhadap lama pencampuran, jumlah pencampuran dan model alat pencampurannya.

c.       Slugging biasanya setelah proses pencampuran dimasukkan ke dalam hopper dan dicetak dengan stempel dan matrik berukuran 2,18 – 2,5 cm atau lebih besar 1, 875 – 3,4375 cm. Dengan cara ini, pengisian campuran serbuk lebih mudah dan dapat diberikan tekanan yang besar pada pencetakan dan inilah yang dikenal dengan slug.

d.      Granulasi slug dipaksakan melalui ayakan dengan ukuran yang sesuai.

e.       Lubrikasi dilakukan pencampuran granul dengan lubrikan yang sesuai.

f.       Pencetakan campuran tersebut dicetak menjadi tablet dengan menggunakan stempel dan matrik yang sesuai dengan bobot tablet yang diinginkan.

Keuntungan dari granulasi kering :

-          Peralatan lebih sedikit karena tidak menggunakan larutan pengikat, mesin pengaduk berat dan pengeringan yang memakan waktu.

-          Baik untuk zat aktif yang sensitif terhadap panas dan lembab.

-          Mempercepat waktu hancur karena tidak terikat oleh pengikat.

Kekurangan metoda ini :

-          Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug.

-          Tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam.

-          Proses banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya kontaminasi silang.

PEMBUATAN TABLET CARA CETAK LANGSUNG

Cara Pencetakan Langsung

Cara pencetakan langsung merupakan cara yang paling sederhana, sebab tidak memerlukan peralatan untuk proses granulasi atau prosedur pengeringan seperti cara lain. Bahkan seringkali tidak memerlukan tambahan bahan pembantu tablet lainnya sebab zat khasiat yang dapat dicetak langsung menjadi tablet. Keuntungan yang utama suatu tablet cetak langsung berharga pada bahan obat peka terhadap lembab dan panas, dimana stabilitasnya terganggu melalui proses granulasi. Hanya sedikit bahan obat layak untuk komprimasi langsung tanpa pengolahan awal dan tanpa penambahan bahan pembantu. Zat khasiat yang dosisnya lebih kecil agar tablet tidak terlalu tipis dan mencegah terjadinya kerusakan pada permukaan pencetak. Keberhasilan suatu kerusakan menjadi tablet disebabkan terbentuknya gaya kohesi diantara partikel serbuk pada komprimasi serta mampu mengalir dengan bebas disamping kemampuannya sebagai pengikat kering. Hal tersebut tergantung kepada bahan obat dan struktur kristalnya, maka tekanan yang diperlukan untuk pembentukan pemampatan dengan karakteristik kekompakan yang sesuai berlainan.

Zat kristal kasar dapat lebih mudah dikomprimasi dari pada zat yang sangat halus. Zat khasiat yang dapat dicetak langsung adalah amonium bromida, kalium klorida, dan garam anorganiknya lainnya, selanjutnya serbuk tumbuhan dan ekstrak kering. Suatu pencetakan langsung mempunyai sedikit gaya ikatan antar partikel yang menyebabkan pembuatan tablet tanpa sifat kekompakan yang cukup seperti buruknya sifat aliran timbunan. Persayaratan untuk tablet langsung diberikan melalui perubahan sifat butiran., melalui penambahan bahan pembantu, dan perlengkapan mesin cetak. Perubahan struktur butiran melalui cara cetak seringkali berhasil untuk mencapai persyaratan pencetakan tanpa granulasi. Ukuran butir partikel 0,5 – 1 mm terlihat paling optimal. Bentuk kristal juga mempengaruhi proses komprimasi.

Kristal kubus terbukti memberikan hasil yang baik. Bahan pembantu sebagai bahan pengisi yang sering digunakan pencetakan tablet langsung adalah avicel, vivacel, selutab, laktosa, manitol, kalsium sulfat pregranulasi, turunan selulosa koloida silika yang juga digunakan sebagai glidan. Cara pencetakan langsung ini akan menghasilkan tablet-tablet yang waktu hancurnya ataupun disolusinya cepat, sebab tidak ada koloida pelindung dari bahan pengikat.

Keuntungan dari metoda cetak langsung ini yaitu :

-          Lebih ekonomis karena validasi proses lebih sedikit.

-          Lebih singkat prosesnya.

-          Dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas atau tidak tahan lembab.

-          Waktu hancur dan disolusinya lebih baik karena tiak melewati proses granul, tapi langsung menjadi partikel.

Kerungian dari metoda ini diantaranya :

-          Perbedaan ukuran partikel dan kerapatan bulk antara zat aktif dengan pengisi dapat menimbulkan stratifikasi diantara granul selanjutnya dapat menyebabkan kurang seragamnya kandung zat aktif di dalam tablet.

-          Zat aktif dengan dosis yang besar tidak mudah untuk dikempa langsung, karena itu biasanya digunakan 30% dari formula agar memudahkan proses pengempaan sehingga dibutuhkan makin banyak dan mahal.

-          Sulit dalam pemilihan eksipien.

Granulasi

Granulasi

            Proses pembuatan granul merupakan tahap awal yang paling penting pada proses pembuatan tablet. Pembuatan granul atau granulasi merupakan proses pembesaran ukuran serbuk dimana suatu campuran serbuk yang mempunyai daya kohesi kecil diubah menjadi ukuran partikel yang lebih besar dengan perubahan sifat sebagai berikut :

1. Meningkatkan ukuran partikel
2. Memperbaiki sifat alir dengan penyebaran dosis yang merata
3. Menghasilkan serbuk partikel yang lebih uniform, ukuran spasifik yang sama, dan  bentuk yang hamper sama
4. Mencegah pemisahan dari bahan-bahan selama proses pencetakan
5. Memperbaiki karakteristik kompresi dari campuran

Granulasi dimulai dengan pencampuran bahan aktif yang diperlukan sehingga dicapai satu bentuk (uniform) masing-masing bahan aktif melalui campuran. Setelah granulasi, granul- granul akan dibungkus jika digunakan sebagai sediaan obat atau dicampur dengan bahan penambah lainnya sebelum pencetakan tablet atau dimasukkan ke dalam kapsul.

Keuntungan granulasi, antara lain:

1. Serbuk dalam bentuk granul akan memperbaiki tampilan obat
2. Granul akan membentuk campuran serbuk yang mempunyai distribusi bahan akftif dan eksipien yang homogen.
3. Akan menurunkan volume ruang, sehingga memudahkan proses penyimpanan dan pengeringan.

Granul yang baik adalah partikel-partikel yang berbentuk bundar atau sferis atau mendekati bundar serta mempunyai distribusi ukuran partikel yang mengikuti kurva distribusi normal dengan presentasi ukuran yang kecil dengan ukuran yang besar.

Proses pembuatan tablet dibagi menjadi tiga cara, yaitu:

1. Cetak Langsung

Bahan obat dengan atau tanpa bahan tambahan langsung dicetak.

Syarat:

-          Punya sifat alir yang baik

-          Daya ikat kuat dan mudah dimampatkan

-          Stabil secara fisikokimia

-          Memiliki Bobot Jenis yang tidak terlalu berbeda

-          Dapat dicampurkan

Cara ini merupakan cara yang paling sederhana, sebab tidak memerlukan peralatan untuk proses granulasi ataupun prosedur pengeringan, seperti cara-cara lainnya bahkan seringkali tidak memerlukan tambahan bahan-bahan pembantu tablet lainnya, sebab zat khasiat dapat dicetak langsung menjadi tablet.

2. Granulasi Kering (slugging)

Disebut juga cara pencetakan ganda, oleh karena di dalam proses pembuatannya tidak memerlukan air dan pencetakan dilakukan berulang-ulang. Cara ini berlaku untuk zat khasiat  yang tidak stabil dengan adanya air atau panas dan sifatnya hidrofil sebab sifat yang demikian sangat menolong sewaktu pencetakan berlangsung, bila sifat ini kurang dipenuhi, disarankan untuk mencampurkannya dengan bahan pengisi yang memiliki sifat kohesif yang lebih besar.

Cara :

Setelah proses pencampuran bahan aktif dengan air atau dengan bahan pengisi lainnya, lalu dimasukkan ke dalam hopper dan dicetak dengan stempel dan mariks berukuran 2,18-2,5 cm atau lebih besar 1,875-3,4375 cm. Dengan cara ini pengisian campuran serbuk lebih mudah dan dapat diberikan tekanan besar pada pencetakan dan inilah yang dikenal dengan ‘slug’.

Granulasi slug, dimana campuran bahan  tersebut lalu dipaksakan melalui ayakan dengan ukuran yang sesuai sehingga terbentuk granul. Lalu dilakukan pencampuran granul dengan lubrikan yang sesuai (proses lubrikasi). Setelah itu dilakukan pencetakan, dimana campuran tersebut dicetak menjadi tablet dengan menggunakan stempel dan matriks yang sesuai dengan bobot tablet yang diinginkan.

3. Granulsi Basah

Cara ini merupakan cara yang paling umum sebab hamper semua jenis zat khasiat dapat diproses secara granulasi basah. Granulasi basah di dalam proses pembuatan granulnya mempergunakan larutan bahan pengikat dalam air seperti mucilage CMC, gom arab, gelatin, pasta pati, dll. Tablet yang dihasilkan secara granulasi basah umumnya lebih kompak dan lebih keras dibandingkan secara cetak langsung.

Cara :

Setelah digunakan penimbangan bahan dan pencampuran bahan-bahan yang digunakan, dilakukan granulasi yaitu campuran serbuk dibasahi dengan larutan bahan pengikat sampai diperoleh distribusi bahan pengikat yang homogen, yang ditandai dengan campuran dapat dikepal seperti salju, yang bila kepalan ditekan akan pecah dalam distribusi ukuran partikel granul yang merata.Lalu adonan tersebut diayak sehingga diperoleh granul dengan ukuran merata dan kompak (disebut Pengayakan massa basah).

Granul kemudian dikeringkan di dalam lemari pengering dengan suhu pengeringan 50 – 60 ^oC. Lalu dilakukan pencampuran granul dengan lubrikan yang sesuai (proses lubrikasi). Setelah itu dilakukan pencetakan, dimana campuran tersebut dicetak menjadi tablet dengan menggunakan stempel dan matriks yang sesuai dengan bobot tablet yang diinginkan.

4. Granulasi Dasar

Tahap pengerjaan sama seperti granulasi basah pada umumnya hanya pada cara granulasi dasar, zat khasiat tidak dicampurkan bersama bahan pengisi dan bahan penghancur dalam tetapi ditambahkan sebagai ‘fines’ kedalam granul kering bersama dengan bahan penghancur luar dan lubrikan.