Anestesi

Anestesi

1.     Rasa sakit dapat ditekan dengan pemberian anestesi umum (narkotika), analgetika dan lokal anestesi.

2.     Anestesi umum selain memberikan efek analgesi juga menghilangkan kesadaran.

3.     Lokal anestesi memblokir rasa sakit melalui serangan perifer pada saraf sensoris.

Anestesi inhalasi

1.     Anestesi umum berdasarkan cara pemakaiannya dibagi atas inhalasi dan injeksi anestesi.

2.     Inhalasi anestesi pada temperatur kamar dalam bentuk gas atau cairan yang mudah menguap.

3.     Inhalasi anestesi : N₂O, Dietileter, eter dihahalogenasi, alkil halida (halothan), hidrokarbon rendah (etilen, siklopropan dan asetilen), gas mulia (Xenon).

4.     Tujuan pemberian narkosa adalah untuk secara reversible menghilangkan rasa sakit, kesadaran, reflek penolakan dan ketegangan otot.

5.     Dietil eter H₅C₂ – O – C₂H_5,, Methoxyfluran (Penthrane^®) H₃C – O – CF₂ – CHCl₂, Enfluran ( Enthrane^®) F₂HC – O – CF₂ – CHClF, Halotan ( Fluothane^®) F₃C – CHClBr

Stadium narkosa

1.     Stadium anagesi, penekanan fungsi korteks otak menimbulkan efek analgesi, pelan2 berkurangnya kesadaran.

2.     Stadium eksitasi, karena hambatan sentra yang lebih tinggi mengakibatkan peningkatan aktivitas otak tengah, yg berakibat hiperrefleksi (muntah), peningkatan sekresi kelenjar, peningkatan tonus otot. Hilangnya kesadaran.

3.     Stadium toleransi, sentra ssp yang lebih dalam (batang otak, sumsum tulang belakang) dilumpuhkan. Rangsangan refleks dan sekresi kelenjar masih ada, tonus otot rangka menurun (efek muskel relaksan), pernafasan spontan dipertahankan. Operasi dilaksanakan pada stadium ini.

4.     Stadium aspiksi, dengan hambatan sentra vegetativ yang esensial pada medula oblongata mengakibatkan penghentian pernafasan denyut jantung.

Farmakologi

1.     Masing² anestesi dibedakan atas lebar narkosa, yakni perbedaan konsentrasi yang dibutuhkan antara stadium toleransi dan aspiksi, kemudahan pengenalan ciri tiap stadium, dan pencapaian kedalaman narkosa.

2.     Pada N₂O, efek analgesi baik, tetapi lebar narkosa sempit.

3.     Dietil eter memberikan efek muskel relaksan

Efek samping

1.     Dietileter merangsang selaput lendir

2.     Alkil halida hepatotoksis dan sensibilisasi jantung terhadap catechol amin.

3.     Untuk mengurangi bahaya digunakan kombinasi anestesi : halothan/N₂O, halothan dalam konsentrasi rendah menunjukkan potensi narkosa yang kuat dan efek yang cepat.

Premedikasi narkosa

1.     Analgetika, untuk mengurangi rasa sakit.

2.     Sedativa dan neuroleptika untuk mengurangi ketegangan psikhis.

3.     Parasimpatolitika untuk menhindari reflek penghentian denyut jantung dan menghambat sekresi ludah/kelenjar.

4.     Antihistamin untuk mencegah rangsangan muntah dan histamin yang dibebaskan.

Sifat fisika

1.     Tekanan uap dan koofisien patisi penting bagi farmakokinetik anestesi inhalasi.

2.     Anestesi gas (N₂O, siklopropan) mempunyai kelarutan yang jelek dalam air dan darah dibanding anestesi cair. Dengan demikian tekanan parsialnya dalam udara yang dihirup harus cukup tinggi. (80%N₂O/20%O₂).

3.     Penjenuhan darah cepat, efek cepat, penghentian efek juga cepat.

4.     Meyer dan Overton (1899/1901): Terdapat korelasi yang positif antara koofisien partisi minyak/air dengan aktivitas narkosa

Eter dapat mengalami otooksidasi menjadi polimer eterperoksid yang eksplosif, stabilisator propilgalat.

Sifat kimia dan reaksi

1.     Dietil eter, siklopropan dan hidrokarbon rendah mudah terbakar,

2.     Chloroform dengan cahaya dan oksigen akan berubah menjadi fosgen yang toksis. Etanol dapat merubah fosgen yang terbentuk jadi karbonat.

Anestesi injeksi

1.     Pemberian anestesi secara iv, memberikan efek yang cepat dan kerja yang pendek.

2.     Digunakan untuk operasi kecil dan pengantar kombinasi anestesi untuk menekan reaksi stadium eksitasi yang tidak diinginkan.

3.     Anestesi injeksi kecuali γ-hidroksibutirat,  bersifat lipofil

Anestesi injeksi

1.     Pemberian anestesi secara iv, memberikan efek yang cepat dan kerja yang pendek.

2.     Digunakan untuk operasi kecil dan pengantar kombinasi anestesi untuk menekan reaksi stadium eksitasi yang tidak diinginkan.

3.     Kecuali γ-hidroksibutirat bersifat lipofil.

4.     Efek yang cepat karena kecepatan pengaliran kedalam pumbuluh darah otak dan kemampuan menembus membran cns.

5.     Cepatnya hilang efek karena penyebaran yang cepat dari otak ke otot dan lapisan lemak.

6.     Propanidid efek singkat karena diurai secara enzimatik.

7.     Diberikan bersamaneurolep analgesi, spt fentanil.

Sintesis propanidid dari garam propilesterhomavanilat

Anestesi lokal turunan ester asam benzoat

1.     Memblokir secara terbatas rangsangan pada saraf sensoris sehingga  sakit tidak dirasakan.

2.     Diawali dengan penggunaan minyak atsiri untuk menghilangkan rasa sakit.

3.     Niemann dan Lossen (1862) mengisolasi cocain dari spesies Coca.

4.     Koller (1884) pertamakali menggunakan cocain untuk operasi mata.

5.     Cocain tidak lagi digunakan karena, toksisitas, ketergantungan obat, kecilnya stabilitas dalam larutan.

Continued..

1.     Sintesis anestesi permukaan, benzocain oleh Ritsert (4amino-etilester-benzoat); tidak dapat digunakan sebagai injeksi, karena kelarutan yang kecil dalam air dan reaksi asam kuat sebagai garam HCl pKa 2,5.

2.     Einhorn dan Uhlfelder (1905) mensintesis procain, amin yang dapat digunakan secara parenteral.

3.     Procain bertahan sebagai anestesi lokal yang penting.

(-)Cocain dibangun oleh (–) Ecgonin, metanol dan asam benzoat, yang dihubungkan dengan ikatan ester.

Ecgonin, beda dengan alkaloid Belladonna, dibangun oleh b-tropanol (pseudotropin)

Farmakologi

1.     Mekanisme kerja berdasarkan penurunan permeabilitas membran terhadap ion natrium, pada konsentrasi tinggi, aliran kalium juga ditahan. Penurunan permeabilitas membran menstabilisasi potensial istirahat (menghindari depolarisasi). Hantaran rangsangan akan dikurangi atau diblokir.

2.     Efek lebih kuat terhadap syaraf sensoris yang halus dibanding syaraf motorik dengan diameter lebih besar.

3.     Anestesi injeksi karena efek samping melebar pembuluh darah (penyebaran cepat/efek hilang) sering dikombinasi dengan vasokonstriksi seperti adrenalin/ornipresin.

Pengelompokan anestesi atas penggunaan

1.     Anestesi permukaan, bekerja melalui difusi ke ujung syaraf sensoris. Penggunaan hanya dapat untuk permukaan luka dan selaput lendir, tidak dapat mencapai epidermis.

2.     Anestesi infiltrasi, memblokir syaraf sensoris pada jaringan tertentu, digunakan untuk operasi kecil, seperti cabut gigi.

3.     Anestesi leitung, dengan memberikan injeksi anestesi pada percabangan syaraf tertentu, maka akan memblokade hantaran rangsangan  perifer dalam  daerah yang lebih luas.

SAR-anestesi lokal

1.     Menurut Löfgren (1948) struktur lokal anestesi dibangun oleh : Sisa lipofil dan sisa hidrofil yang dihubungkan oleh rantai antara.

2.     Bagian lipofil biasanya aromatik, bagian hidrofil suatu basa, rantai antara mempunyai gugus elektonegatif yang polar.

3.     Sebagai aromatik bisa benzen, heteroaromat (tiofen, chinolin).

4.     Adanya gugus donor elektron pada posisi-2 atau -4, meningkatkan stabilitas anestesi turunan esterbenzoat.

5.     Anestesi Mentol, klorbutanol, fenol tidak memenuhi struktur Löfgren, ketepatan faktor kimia-fisika, sperti kebasaan, koff partisi, difusisitas, tegangan permukaan menentukan aktivitas sebagai suatu anestesi lokal.

SAR, continued…

1.     Disamping meningkatkan stabilitas ester, substitusi posisi -2 dan -4 juga meningkatkan kerapatan elektron pada oksigen-karbonil, sehingga akan meningkatkan ikatan anestesi pada membran.

2.     Gugus polar pada rantai antara juga juga dapat diganti, penggantian ester dengan amid, keto atau eter, akan memperpajang efek anestesi.

3.     Peningkatan kelipofilan seperti, perpanjangan, percabangan rantai antara atau substitusi sisa alkil lebih besar pada hetero atom meningkatkan aktivitas dan toksisitas.

4.     Amin sekunder atau tersier tidak berpengaruh terhadap efek (benzocain tidak punya), tetapi akan meningkatkan potensi melalui kemungkinan membentuk garam yang larut dalam air.

Kesetimbangan protolisis

1.     Kesetimbangan protolisis penting untuk adanya efek anestesi, bentuk basa anestesi yang tidak bermuatan diperlukan untuk menembus fasa lipoid dari sel syaraf, sedangkan efek besar kemungkinan diberikan oleh anestesi bentuk protonasi.

2.     Kesetimbangan protolisis dipengaruhi oleh pKa anestesi dan pH lingkungan.

3.     Sebagian besar anestesi, bentuk basanya pada jaringan sehat (pH 7,4) adalah 3-20%, dengan meningkat kebasaan anestesi, persentase bentuk basa akan meningkat.

4.     Anestesi pKa >9 seperti garam am.kuartener tidak aktif pada pH 7,4.

5.     Pada jaringan meradang (pH 6) bagian anestesi bentuk basa sangat kecil, aktivitas anestesi juga menurun drastis.

Biotransformasi:

Kecuali cocain, anestesi lokal ester hanya sejumlah kecil diurai dalam hati, sebagian besar dihidrolisis dalam jaringan dan plasma darah.

Procain oleh cholinesterase tidak spesifik diurai 4-aminobenzoat dan 2-dietilaminoetanol. Eliminasi 4-amino benzoat terjadi setelah konyugasi dengan glycin. Dalam jumlah kecil procain juga mengalami N-desalkilasi..

Sintesis anestesi lokal ester benzoat.

Analitik

·          Benzocain dan procain HCL, sebagai amin primer dapat didentifikasi dengan pembentukan basa Schiff (senyawa azometin) dan dengan reaksi kopel diazotasi.

·          Penetapan kadar dapat dengan nitrimetris (NaNO2) dan bromometris dengan KBr/KBrO3, terjadi brominasi posisi-3 dan -5.

·          Tetracain : Acetilasi amin aromatik, ditambahkan HgAc, kemudian dititrasi dengan HClO4/asam asetat.

·          Lokal anestesi turunan anilid

·          Löfgren (1948) mengsintesis lidocain, 2-dietilamino-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamid.

·          Ester yang tidak stabil diganti dengan amida

Farmakologi dan SAR

1.     Lokal anestesi turunan anilid efek cepat, potensi kuat.

2.     Lidocain 4x procain, toksitas 2x procain.

3.     Lama efek tergantung substitusi pada aromat, penggantian metil yang stabil (pada lidocain) dengan ester (tolicain), akan memperpendek aktivitas.

4.     Struktur anestesi turunan anilid memenuhi prinsip Löfgren.

5.     Dibanding anestesi ester benzoat, hanya dibutuhkan sedikit vasokntriksi, bahkan pada mepivacain tidak dibutuhkan.

6.     Bupivacain long term aestesi lokal

7.     Lidocain punya efek antiaritmia.

Sifat kimia anestesi anilid

1.     Anestesi tipe anilid lebih stabil terhadap hidrolisis dalam larutan dan terhadap hidrolisis enzimatis dijaringan, dibanding turunan ester.

2.     Penambahan gugus yang volumineous pada posisi 2 dan 5 juga akan meningkatkan stabilitas ikatan amida.

Biotransformasi

Beda dengan turunan ester benzoat, anestesi turunan anilid mengalami biotransformasi dihati dengan bantuan enzim monoksigenase, N-Desalkilasi oksidatif dan hidroksilasi aromat.

Anestesi lokal berbagai struktur

1.     Carticain, derivat tiofen, terutama digunakan sebagai infiltrasi anestesi.

2.     Fomocain, suatu fenil eter dari benzilalkohol yang disubstitusi basa. Terutama digunakan untuk anestesi permukaan dan pruritus.

3.     Polidocanol, poliglikoleter dari dodesilalkohol, anestesi yang tidak mengandung nitrogen.

SAR-anestesi berbagai struktur

1.     Carticain memiliki struktur parsial tiofen yang merupakan bioisosteric dengan anestesi turunan anilid.

2.     Carticain memenuhi prinsip Löfgren.

3.     Polidocanol dengan sisa dodesil yang lipofil, dengan rantai antara poli eter yang polar dan gugus hidroksil yang polar juga dapat dikatakan memenuhi prinsip Löfgren