RESEPTOR OPIOID

RESEPTOR OPIOID

Reseptor opioid merupakan kelompok pasangan reseptor protein-G dengan opioid sebagai ligannya. Opioid endogen adalah dinorfin, enkefalin dan endorphin. Reseptor opioid hampir 40% sama seperti reseptor somatostatin (SSTRs).

Tipe-Tipe Reseptor

Ada 3 subtipe utama dari reseptor opioid yaitu :

·         µ (mu)

·         ĸ (kappa)

·         δ (delta)

Reseptor-reseptor tersebut yang namanya menggunakan huruf pertama dari ligan pertama mengikat ligan-ligan tersebut. Morfin merupakan senyawa kimia pertama yang mengikat reseptor ‘mu’. Huruf pertama dari obat morfin adalah ‘m’.  Tetapi dalam biokimia ada kecenderungan untuk menggunakan huruf Greek sehingga berubah dari ‘m’ menjadi ‘µ’. Sama halnya seperti obat, obat dikenal sebagai Ketocyclazocine yang pertama kali diperlihatkan untuk membubuhkan dirinya kepada reseptor kappa. Sistem klasifikasi alternatif didasarkan kepada pemberiannya dari penemuan reseptor yang dimiliki oleh OP1 (δ), OP2 (ĸ) dan OP3(µ).

Tipe-tipe opioid hampir 70 % sama dengan perbedaan lokasi N dan C. Reseptor µ (µ mengambarkan morfin) kemungkinan sangat penting. Dari sini dapat dilihat bahwa protein G mengikat lengkung intrasel ketiga dari reseptor opioid. Keduanya baik itu dalam gen tikus maupun manusia pada subtype berbagai reseptor ditempatkan pada kromosom yang berbeda. Subtype lainnya (µ₁, µ₂ ; ĸ₁, ĸ₂, ĸ ₃; δ₁, δ₂ ) telah disamakan dengan jaringan manusia. Penelitian lebih jauh telah gagal dalam mengidentifikasi petunjuk genetik dari subtipe-subtipe ini dan sehingga dapat dikatakan bahwa itu timbul dari postmodifikasi translasi dari tipe reseptor klon.

1.     RESEPTOR OPIOID - µ

Reseptor opioid µ (MOR / Mu Opioid Receptors) timbul antara presinaptis atau postsinaptis bergantung kepada tipe-tipe sel. MOR dapat menengahi perubahan akut dalam merangsang neuron melalui “disinhibisi” dari hubungan presinaptis GABA. Pada perubahannya, aktivasi kronik dari MOR menyebabkan kegagalan dendrit tulang belakang melalui mekanisme postsinaptis. Peran fisiologi dan patologi dari kedua mekanisme nyata kembali diklarifikasi. Mungkin, keduanya yang meliputi adisi opioid dan induksi opioid kurang pemahaman. Reseptor µ kebanyakan secara presinaptis dalam penaqueduktal daerah abu-abu dan dalam tanduk dorsal dnagkal dari kawat spinal. Daerah lain dimana reseptor µ telah ditempatkan termasuk lapisan flexiform luar daripada lampu penciuman, nucleus, pada beberapa lapisan dari kortek serebelum dan pada beberapa nucleus dari amigdala. Reseptor µ mempunyai aktivitas tinggi untuk enkefalin dan β-endorfin tetapi aktivitasnya rendah pada dorfin. Morfin alkaloid opioid dan kodein dikenal sebagai ikatan reseptor.

2.     RESEPTOR OPIOID - ĸ

Reseptor opioid ĸ juga diliputi dengan analgetik, tetapi altivasinya juga menyebabkan mual dan disforia. Ligan-ligan kappa juga dikenal untuk mereka yang mempunyai gejala efek diuretic, disebabkan oleh regulasi negative dari hormone antidiuretik (ADH). Agonis kappa adalah neuroprotektif untuk melawan hipoksi / iskemia., seperti reseptor kappa menggambarkan sebuah cerita target diuretic. Ligan endogen untuk reseptor kappa adalah dinorfin. Reseptor ĸ ditempatkan dalm perifer oleh neuron rasa sakit, pada spinal dan otak. Agonis kappa jika penuh atau sebagian menghasilkan efek psikotomimetik. Pada dasarnya campuran (parsial) oabt agonis / antagonis analgesik contohnya psikotomimesis butorfanol, nalbufin dan bruprenorfin adalah yang tidak diingini dan memberikan batasan potensial yang berlawanan. Pada dasarnya, Salvinorin A, sebuah struktur ligan kappa diterpen neoklerodan, efek-efek ini akan hilang. Ketika Salvinorin A dianggap sebagai halusinogenik oleh yang dikenalnya, efek secara kualitas berbeda daripada semua yang dihasilkan oleh halusinogen indolamin klasik.

3.     RESEPTOR OPIOID – δ

Aktivasi opioid δ juga menghasilkan analgesic. Beberapa penelitian mengatakan bahwa reseptor opioid δ juga berhubungan dengan serangan-serangan. Ligan endogen untuk reseptor δ adalah enkefalin. Hingga beberapa lama, ada beberapa alat-alat farmakologi untuk studi reseptor δ. Sebagai konsekuensinya, pengertian tentang fungsi tersebut lebih banyak dibatasi daripada reseptor opioid lainnya. Penelitian terakhir mengindikasikan bahwa ligan-ligan yang mengaktifkan reseptor delta meniru fenomena yang dikenal juga sebagai “persiapan iskemia”. Menurut pengalaman, jika pendek waktu untuk transkip iskemia yang termasuk jaringan gilir secara tegas dilindungi jika interupsi permanen dari supply darah lebih efektif. Opiat-opiat dan opiod-opiod dengan aktivitas delta meniru efek ini. Pada tikus model perkenalan dari hasil ligan aktif delta dalam kardioprotektif signifikan.  Reseptor sigma α₁ dan α₂ pernah menjadi salah satu tipe dari reseptor opioid, karena d stereoisomer kelas benzomorfan dari obat opioid tidak mempunyai efek pada reseptor µ,ĸ dan δ, tetapi mengurangi batuk. Namun demikian, menurut farmakologi bahwa reseptor sigma diaktifkan oleh obat secara komplit tidak dihubungkan kepada opioid, dan fungsinya tidak berhubungan kepada fungsi reseptor opioid. Sebagai contoh, fenciclidin (PCP) dan haloperidol antipsikotik mungkin berinteraksi dengan berbagai reseptor. Antara fenciklidin dan haloperidol mempunyai cukup besar perbedaan secara kimia pada opioid-opioid. Ketika reseptor δ₁ diisolasi dan diklon, ia ditemukan tidak ada struktur yang berbeda pada reseptor opioid. Pada hal ini, mereka seperti kelas yang terpisah dari reseptor. Fungsi dari reseptor-reseptor ini adalah mengetahui yang kurang baik dan beberapa ligan endogen masih diidentifikasi.

4.     RESEPTOR OPIOID ORPHAN (ORL 1)

Penambahan reseptor opioid telah diidentifikasi dan diklon berdasarkan homolog dengan cDNA. Reseptor ini dikenal sebagai reseptor ORL 1. Ligan alaminya dikenal secara alternative sebagai nosiseptin atau orphanin. Nosiseptin adalah sebuah antagonis endogen dari transport dopamine atau oleh inhibisi GABA untuk level efek dopamine. Tanpa system saraf pusat aksinya mungkin saja berbeda dan mungkin juga berlawanan pada opioid tergantung pada lokasinya. Ia mengontrol hasil yang luas daripada fungsi nosisepsi pada pengambilan makanan, dari proses penyimpanan hingga kardiovaskular dan fungsi renal, dari aktivitas lokomotor spontan hingga motility gastrointestinal, dari ansieti pada control relaksasi neurotransmitter pada perifer dan kedudukan pusat.  Agonis ORL 1 telah dipelajari sebagai pelatihan untuk gagal hati dan migrant ketika antagonis nosisepsi kemungkinan antidepresan. Obat buprenorfin merupakan antagonis parsial pada reseptor ORL 1 ketika norbuprenorfin metabolitnya adalah agonis penuh pada reseptor tersebut.

5.     ENKEFALIN

Proenkefalin A terdiri dari 91 asam amino. Peptida berisi sebagian besar residu sistein untuk bentuk jembatan disulfide, dan membantu melindungi degradasi. Daerah gelap berikut adalah met-enkefalin, dan leu-enkefalin. [3-4 met-enkefalin untuk setiap ieu-enkefalin]. Setiap individu enkefalin terbagi menjadi endopeptidase.

Enkefalin                                   Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH

                                                                                        Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH

Struktur Enkefalin

·        Perbedaan karakteristinya adalah pada terminal –C nya

·        Asam amino yang sangat penting dalam hal ini adalah Tyr1, Gly3, dan Phe4

·        Asam amino 1-4 dikonservasi secara tinggi dan yang ke-5 dapat divariasi

·        Jika tirosin dihidrolisa, peptida tidak berfungsi

·        Peptide lebih mudah terikat pada daerah region delta dari reseptor

·        Ketika rantai samping adalah rantai samping setelah Phe, aktivitas ikatannya lebih kuat

Dimana Enkefalin Terbentuk ???

Enkefalin disekresikan di dalam otak, terutama dari hipotalamus. Gambarrannya diambil dari otak tikus, yang dapat secara jelas dilihat bagaimana enkefalin berlebih dan tersebar luas pada otak daripada endorphin. Enkefalin mempunyai fungsi banyak, namun ia sangat sulit untuk keluar dari dalam tubuh disebabkan oleh ukuran yang sangat kecil. Factor lainnya addalah keterbatasan dalam penjumlahan pencarian yang dapat dilakukan merupakan fakta bahwa dalam mengeluarkan peptida, globular yang besar, struktur yang diakui sangat tinggi harus diberikan sebagai penilai. Ini mungkin memberikan implikasi yang salah dari kenyataaan yang terjadi secara in vivo.

Struktur Met-Enkefalin

·         Harus ditemukan konfirmasi yang lebih bagus daripada random coil. Kelompok lipatan β secara bersama-sama dipegang oleh ikatan hydrogen intermolekuler NH-CO.

·         Data pembelajaran menggunakan saran NMR bahwa ikatan dari H pada metionin dan O pada Gly, bentuk B.

·         Kelompok terminal NH₃ dilindungi oleh rantai hidrofobik dari peptida.

·         Rantai samping asam amino menghadap ke atas dan di bawah rancangan molekul. Ini membuat molekul asimetris

·         Dipole di antara Oksigen dan terminal NH₃  juga membantu menstabilkan struktur.

Bagaimana neurotransmitter mengikat reseptor ?

·         Ini merupakan ilustrasi skematik dari interaksi antara enkefalin dengan kedudukan reseptor opioid. Pengaruh cincin Tyr1 dan Phe4 adalah pengenalan reseptor

·         Kedudukan T dan P adalah kedudukan reseptor opioid

·         Kedudukan A adalah pasangan kedudukan anion dengan protonasi nitrogen dari opioid

·         Kelompok G pada subtype T menggambarkan dipole akseptor ikatan hydrogen