pengembangan obat hidrokortison

PENDAHULUAN

Setelah demonstrasi pertama bahwa kortikosteroid memiliki efek menguntungkan pada kasus kolitis ulseratif pada akhir tahun 1940an, studi terkontrol dan dikendalikan berikutnya dengan hormon adrenocorticotrophic (ACTH), kortison, dan hidrokortison pada awal 1950-an dan 1960-an mendukung pengamatan klinis sebelumnya bahwa zat yang sangat bermanfaat dan relatif aman dalam pengobatan kondisi inflamasi.

Glukokortikoid sintetik seperti prednison, prednisolon, metil-prednisolon hidrokortison,, dan ACTH adalah kortikosteroid tradisional yang paling umum digunakan dalam pengobatan kolitis ulserativa. (Ardizzone Sandro. 2003.  Drugs used in Ulcerative Colitis. Chair of Gastroenterology , L. Sacco. University – Hospital, Via GB Grassi, 74 20157 Milan, Italy.)

Biosintesa hidrokortison

Sintesis steroid terjadi terutama di kelenjar adrenal, tetapi juga terjadi di steroidogenik sel-sel, ovarium plasenta testis, dan otak. para intramitochondrial pengiriman kolesterol adalah langkah untuk sintesis steroid dan dimediasi oleh protein regulasi steroidogenik akut (StAR) [1]). Cacat dalam transportasi kolesterol terkait dengan mutasi pada StAR [2] menyebabkan gangguan resesif autosomal hiperplasia adrenal kongenital lipoid (CAH; online Mendel Warisan dalam Manusia (OMIM) # 201.710). Kondisi ini jarang menyajikan dengan kelenjar adrenal yang besar mengandung kadar tinggi kolesterol

PENGEMBANGAN HIDROKORTISON

Uji praklinik

1.      Hydrocortisone and the antibody response in mice. I. Correlations between serum cortisol levels and cell numbers in thymus, spleen, marrow and lymph nodes.

Tikus yang disuntik dengan dosis tunggal hidrokortison asetat diamati lebih dari 2 - 3 minggu untuk tingkat kortisol serum dan untuk deplesi sel dalam timus, limpa, sumsum femoralis, kelenjar getah bening mesenterika, inguinal dan poplitea. Kortisol serum memuncak dalam 24 jam dan menurun ke normal setelah 4 hari. Jumlah sel sumsum nomor relatif tidak terpengaruh, tetapi dalam semua jaringan lain dipelajari, deplesi sel yang parah dan berkepanjangan. Limfosit B yang terkena dampak lebih parah daripada limfosit T. Ada peningkatan sementara dalam persentase limfosit T sumsum tetapi perubahan sedikit sebaliknya. Persentase limfosit T simpul meningkat sedangkan limfosit B menurun. Persentase limfosit B limpa berkurang parah namun transiently selama periode elevasi kortisol serum. Limpa persentase limfosit T meningkat terus antara hari keempat dan ketujuh setelah pengobatan, maka kembali normal. Perwakilan dari sebagian besar jenis jaringan limfoid dipelajari. Seperti sel kerugian di satu apapun tidak dikompensasi oleh keuntungan di lain, sebagian besar mungkin karena kerusakan daripada redistribusi. Tingkat pemulihan yang lambat juga lebih konsisten dengan regenerasi dibandingkan dengan kemunculan setelah redistribusi.

2.      Hydrocortisone Rapidly Induces Aortic Rupture in a Genetically Susceptible Mouse

Tikus memiliki sifat yang mengarah pada aneurisma aorta dan pecah berakibat fatal di hampir semua tikus jantan terpengaruh. Tikus betina heterozigot kadang-kadang terbentuk aneurisma, tapi mereka jarang pecah. Sepuluh tikus betina heterozigot menerima 0,45 mg / mL hidrokortison asetat dalam air minum. Dalam waktu 2 minggu, 9 dari 10 tikus mati (6 dengan pecahnya aorta terbukti, 3 dengan ruptur diperkirakan). 10 tikus memiliki aneurisma aorta didokumentasikan. Sebuah kurva dosis-respons itu dihasilkan. Efek Hidrokortison terbukti tergantung dosis. Dalam eksperimen lain, tikus betina yang normal menerima 0,10 mg / mL hidrokortison asetat selama 14 hari. Dua tikus yang mempunyai aneurisma, dan yang lainnya dikembangkan aorta ektasia. Eksperimen ini menunjukkan peran hidrokortison dalam induksi pecahnya aorta pada tikus dengan kerentanan genetik dan induksi aneurisma dan ektasia pada tikus normal.

3.      Keamanan farmakologi

Efek dari hidrokortison pada tekanan darah sistemik arteri dan ekskresi protein urin diselidiki pada anjing (Schellenberg et al 2008). Enam anjing diberi 8 mg / kg hidrokortison secara oral dua kali sehari (q 12) selama 12 minggu dan enam anjing anjing digunakan sebagai kontrol dan diberi plasebo. Sebelum, selama dan setelah pemberian dosis tekanan darah (BP), protein urin: rasio kreatinin (UPC), mikroalbuminuria (MALB), albumin urin: rasio kreatinin (UAC), dan elektroforesis gel urin dievaluasi. Selama administrasi hidrokortison BP dan UPC meningkat secara substansial, dari 123 mmHg (kisaran 114-136 mmHg) dan 0,17 (0,15-0,28) sampai maksimum 143 mmHg (128-148 mmHg) dan 0,38 (0,18-1,78), masing-masing, pada hari ke-28. MALB dikembangkan dalam empat anjing dan UAC meningkat secara signifikan di semua anjing selama pemberian hydrocortisone dengan maksimum 84 hari. Kedua peningkatan BP dan proteinuria yang reversibel dan benar-benar diselesaikan dalam waktu satu bulan setelah akhir dosis. SDS-PAGE menunjukkan proteinuria terutama albuminuria dengan peningkatan terjadi selama pengobatan hidrokortison. Selain itu, protein 25-30 kDa ditemukan pada anjing jantan, diidentifikasi dengan spektrometri massa untuk menjadi esterase arginin, protein sekretorik utama prostat. Kesimpulannya, pengobatan jangka panjang dengan hidrokortison dosis berlebihan mengakibatkan peningkatan yang signifikan namun ringan terhadap BP sistemik dan ekskresi protein urin pada anjing setelah pengobatan oral. Efek yang muncul bersifat reversibel dalam waktu satu bulan setelah penghentian hidrokortison.

4.      Absorpsi hydrokortison

Pada tikus jantan strain Sprague Dawley-penyerapan 14C-hidrokortison diselidiki setelah pemeberian rute intravena, intramuskular, sublingual dan administrasi peroral. Disimpulkan bahwa berbagai rute administrasi dari 14 hidrokortison C-ke tikus disebabkan tingkat ekskresi yang berbeda dari metabolit radiolabelled, tetapi jumlah diekskresikan adalah independen dari rute administrasi (Hyde dkk 1957). Ini menunjukkan bahwa penyerapan lengkap dari semua situs administrasi.

Dalam kulit dari kuda (Mills, dkk 2006) diambil dari pangkal paha, dada dan kaki (dorsal metakarpal) daerah, penetrasi radiolabelled-hidrokortison 3H, dalam larutan jenuh hidrokortison tanpa label dalam etanol 50% (b / b) yang menembus dan tetap dalam sampel kulit diukur lebih dari 24 jam. Secara signifikan lebih tinggi (P <0,001) maksimum fluks diukur ketika hidrokortison diterapkan untuk kulit dari kaki, dibandingkan dengan dada dan selangkangan, meskipun hidrokortison secara signifikan kurang (P <0,001) dipertahankan dalam kulit dari kaki pada 24 jam.

5.      Distribusi

Pada tikus hamil, distribusi dari glukokortikoid 14C-hidrokortison dan mineralokortikoid 14C-deoxycorticosterone dibandingkan dengan hormon alami murine 14C-kortikosteron oleh seluruh tubuh autoradiografi selama 12,5 hari kehamilan (Waddell et al 2005). Pola-pola distribusi yang sama untuk tiga senyawa. Setelah 3 jam injeksi dengan konsentrasi tertinggi radioaktivitas berada di hati ibu, empedu, usus, ginjal dan urin dan cairan luminal uterus. Radioaktivitas dalam embrio kurang dari itu dalam jaringan ibu yang paling. Otak embrio memiliki konten yang sedikit lebih tinggi. Tunas embrionik palatal tidak jumlah yang lebih tinggi dari radioaktivitas jaringan embrionik lainnya. Penulis menyimpulkan, bahwa akumulasi intens dalam lumen uterus dari semua senyawa menunjukkan mekanisme sekresi oleh kantung kuning telur yang tidak spesifik untuk steroid tertentu.

6.      Metabolism

Pada tikus, setelah injeksi bolus intravena 50 mg / kg hidrokortison, konsentrasi plasma-waktu profil mengikuti model dua kompartemen yang khas (Mager et al 2003). Jarak total (berdasarkan konsentrasi plasma) sekitar 40 ml / menit / kg dan terminal paruh adalah 1,28 ± 1,6 jam. Distribusi subselular 3H-hidrokortison dan metabolit dalam hati dan ginjal diselidiki pada tikus normal dan diabetes (Minchenko et al 1988). Sepuluh menit setelah pemberian beberapa metabolit (kebanyakan tetrahydrocortisol) dan hormon asli ditemukan di sitosol hati, mikrosom, mitokondria dan inti, isi relatif dari senyawa individual dalam berbagai subselular fraksi yang berbeda. Dalam mitokondria hati, mikrosom dan inti dari tikus alloxan diabetes, konsentrasi tetrahydrocortisol menurun, sementara hormon asli meningkat dibandingkan dengan hewan normal. Dalam sitosol ginjal dan mikrosom dari tikus utuh, kortison dan tetrahydrocortisol ditemukan. Pada hewan diabetes, bagaimanapun, konsentrasi tetrahydrocortisol meningkat, sedangkan kortison tidak terdeteksi.

Pada anjing adrenalectomised, hidrokortison rute infus intravena selama kondisi steady state pada tingkat yang dipilih untuk menyebabkan peningkatan tingkat konsentrasi hidrokortison sistemik. Contoh darah diambil untuk pengukuran clearance hidrokortison dan untuk pengukuran tingkat clearance metabolik (McCormick et al 1974). Kurva lenyapnya hidrokortison diperoleh setelah penghentian infus dan tingkat lenyapnya setengah waktu dan fraksional dihitung dari kurva. Semua metabolisme hidrokortison kuantitatif signifikan terjadi pada ginjal (18%), hati (46%) dan saluran pencernaan (36%). Tingkat metabolisme pembersihan dihitung adalah 521 ml / menit, atau 18 ml / menit / kg. Pembersihan hidrokortison oleh sistem organ individu dan pembersihan total metabolik hidrokortison oleh binatang itu proses linier. Hilangnya kurva hidrokortison sendiri nonlinier pada koordinat logaritmik semi dan terdiri dari setidaknya dua komponen.

7.      Ekskresi

Setelah pemberian hidrokortison C-14, intramuskular, sublingually dan intragastrically untuk tikus jantan lebih dari setengah dari radioaktivitas total yang diberikan ditemukan utuh dalam feses dan sisanya dalam urin (Hyde 1957). Tingkat ekskresi adalah terbesar setelah pemberian intravena dan penurunan dalam rangka dengan rute sublingual, intramuskular dan administrasi intragastrik. Namun, jumlah yang dieliminasi melalui urin, empedu dan tinja adalah independen dari rute administrasi. Hasil dari ringkasan laporan (EMEA/MRL/377/98-Final) menunjukkan bahwa pada tikus, setelah pemberian subkutan 0.5mg/kg bw 14C-hidrokortison, 74-89% dari dosis obat yang diberikan utuh dalam kotoran dalam waktu 24 jam . Pada babi guinea, sebuah ekskresi cepat diamati terutama di urin.
Tidak ada laporan yang menggambarkan ekskresi hidrokortison ke dalam asi. Namun, kortisol endogen diekskresikan dalam ASI, yang membuatnya masuk akal untuk mengasumsikan bahwa ini relevan juga untuk hidrokortison (Rosner et al 1976, Kulski et al 1981).

8.      Toksikologi

Menurut laporan ringkasan (EMEA/MRL/377/98-Final) studi dosis tunggal toksisitas dilakukan pada tikus dan mencit. Namun, hanya angka untuk studi pada tikus yang disajikan. Dosis Tikus baik subkutan atau intraperitoneal dengan hidrokortison. Banyak tikus meninggal selama minggu kedua pemulihan akibat infeksi, yang mungkin berhubungan dengan efek imunosupresif dari hidrokortison. Dalam kedua tikus dan tikus efek patologis yang diamati berupa berkurangnya bobot adrenal, kerusakan hati, konsolidasi paru-paru dan efek pada saluran cerna.

Sebuah studi selama delapan hari dosis ulangan untuk mengetahui toksisitas pada kelinci untuk menyelidiki kemungkinan hepatotoksisitas digambarkan. Hewan diberi 10 atau 15 mg / kg / hewan hidrokortison atau 25 mg / hewan intramuskuler hidrokortison asetat per hari selama delapan hari berturut-turut. Dalam semua kelompok perlakuan hepatotoksisitas diamati dengan bobot hati meningkat, nekrosis fokal hepatik dan deposisi glikogen meningkat. Setelah periode pemulihan selama 20 hari berat hati sebanding dengan kontrol hewan. Tidak ada informasi mengenai toxicokinetics atau antarspesies perbandingan telah disediakan, yang dianggap dapat diterima.

9.      Pengaruh pada reproduksi

Efek dari hidrokortison selama masa kehamilan pada kesuburan dan perilaku seksual pada tikus jantan diselidiki (Pereira et al 2003). Tikus hamil diperlakukan dengan hidrokortison asetat subkutan, pada 1,5 mg / hari pada hari 17-19 kehamilan. Dalam keturunan laki-laki berat badan menurun diamati, tetapi tidak ada perubahan di kejauhan dubur kelamin. Pada usia dewasa, pengurangan berat badan, kadar testosteron plasma, dan berat vesikula seminalis basah tanpa sekresi yang diamati. Tidak ada perubahan dalam bobot basah testis, epididimis, dan vesikula seminalis dengan sekresi terlihat. Hewan jantan dengan betina normal, yang menjadi hamil, namun peningkatan jumlah kerugian pasca-implantasi terlihat. Setelah pengebirian dan pra-pengobatan dengan estrogen eksogen penurunan perilaku seksual hewan jantan dan munculnya perilaku seksual betina terlihat.

Dalam studi lain (Piffer et al 2004), tikus hamil diperlakukan dengan hidrokortison asetat subkutan, pada 1,5 mg / hari pada hari 17-19 kehamilan. Segera setelah melahirkan, baik di ibu dirawat  mengurangi massa basah adrenal dan tingkat plasma corticosterone ditemukan, yang mungkin menunjukkan gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA). Pada pubertas, siklus oestrous dan kesuburan dipengaruhi pada keturunannya.

Sejumlah studi telah menggambarkan efek dari hidrokortison pada hasil kehamilan pada hewan laboratorium. Tikus hamil dari strain genetik rentan diobati dengan 2,5 mg / hari hidrokortison intramuskuler selama 4 hari dimulai pada hari kehamilan 10 atau 11 (Shepard 2004). Hidrokortison ditunjukkan untuk menghasilkan langit-langit sumbing pada keturunannya pada kejadian yang sama dengan kortison (95%) pada tikus hamil. Tidak ada malformasi eksternal lainnya kotor diamati pada keturunannya.
Pada tikus hamil, potensi untuk menghasilkan langit-langit dipelajari berikut intramuskular dosis terapi setara dengan hidrokortison (4 mg), prednisolon (1 mg), atau deksametason (0,15 mg) diberikan pada hari kehamilan 9-14 (Pinsky et al 1965). Frekuensi sumbing dengan tiga corticoids adalah 18%, 77%, dan 100%, masing-masing. Perbedaan potensi untuk menginduksi bibir sumbing dalam janin dapat dijelaskan oleh perbedaan dalam metabolisme senyawa dalam plasenta. Hidrokortison dimetabolisme untuk kortison aktif oleh 11ß-hidroksisteroid dehidrogenase (HSD) tipe 2, yang hadir dalam plasenta. 11ß jenis HSD 2 tidak memetabolisme dexametasone dan untuk tingkat yang lebih rendah tidak prednisolon.
Dalam studi lain, tiga tingkat hidrokortison natrium suksinat,, 0,3,15 dan 30x, (300, 1500 dan 3000 mcg / hewan / hari, masing-masing) yang ophthalmically diterapkan untuk hamil CD-l tikus pada hari-hari usia kehamilan 10-13 dan pada Hari delapan belas janin dihapus oleh operasi caesar dan diperiksa untuk malformasi. Insiden sumbing secara signifikan lebih tinggi (p <0,05) pada kelompok perlakuan menengah dan dosis tinggi daripada kelompok perlakuan baik dosis rendah atau salin-diperlakukan kontrol (52,8 dan 73,2% vs 9,2 dan 0%, masing-masing) . Tidak ada perbedaan signifikan dalam kejadian kematian janin dan resorptions antara obat-diperlakukan dan janin kontrol (Ballard et al, 1975).

Pada janin kelinci, diberikan suntikan intramuskular 2mg hidrokortison pada hari kehamilan 24, berat badan yang diamati  dan fungsi paru-paru berkurang (Kotas et al 1974). Janin juga memiliki lebih sedikit sel-sel paru-paru seperti yang ditunjukkan oleh DNA menurun per paru-paru. Sebuah pemulihan penuh terlihat dalam waktu 30 hari dari kelahiran.

Pada hamster hamil, dosis intramuskular 15-50 mg / kg hidrokortison diinduksi bibir sumbing. Pada kelinci, administrasi okular dari 1,2 atau 1,8 mg / hewan hidrokortison yang teratogenik. Pada tikus, administrasi okular disebabkan dosis terkait insiden bibir sumbing dalam janin dengan Noel dari 0,18 mg / hewan. Para EPAR untuk Easotic (salah satu bahan aktif aceponate hidrokortison (HCA) menjelaskan secara ringkas serangkaian empat studi yang lebih tua dilakukan dengan HCA-semua melalui rute subkutan - memeriksa organogenesis pada tikus hamil dan kelinci dan peri-dan pasca-natal pembangunan di tikus. dalam studi pada kelinci, basis hidrokortison juga digunakan dan diinduksi embryotoxicity serupa pada anak di 0,48 mg / kg per rute okular sebagai dosis subkutan HCA di 0,33 mg / kg. Singkatnya, data toksisitas reproduksi yang tersedia menunjukkan, meskipun data sudah tua dan tidak dilakukan sesuai dengan pedoman saat ini, fakta yang diketahui bahwa hidrokortison dalam dosis tinggi, seperti kortikosteroid lainnya, memiliki potensi teratogenik dan embriotoksik pada hewan laboratorium.

Uji klinik

Jurnal 1( Bryan, SM and Honour, JW and Hindmarsh, PC ;2009)

Jadwal hidrokortison dosis konvensional tidak meniru irama sirkadian normal dari kortisol, sehingga sulit untuk mengoptimalkan pengobatan hiperplasia adrenal kongenital (CAH) Detail Kasus:. Kami melaporkan seorang anak 14,5 tahun dengan CAH yang telah mengurangi bioavailabilitas [42% (yang normal 80% secara lisan dan 100% oleh im rute)] dan clearance [peningkatan paruh 50 menit (rentang normal, 70-100 menit)] dari dosis oral hidrokortison menyebabkan ambien serum 17-hidroksiprogesteron konsentrasi 400 nmol / liter (14,5 ng / ml) dan konsentrasi androstenedion dari 24,9 Intervensi nmol / liter (7,1 ng / ml):. Menggunakan infus kontinu tetapi hidrokortison sc variabel melalui pompa insulin, kontrol cepat CAH nya dicapai dengan profil kortisol yang normal sirkadian. Hidrokortison dosis rata-rata harian adalah 17,4-18,6 mg / m (2), yang menghasilkan rata-rata 24-jam kortisol serum dan 17-hidroksiprogesteron konsentrasi 316 nmol / liter (115 ng / ml) dan 4,3 nmol / liter (1,4 ng / ml ), masing-masing. Terapi telah dipertahankan lebih dari 4 tahun dengan penekanan produksi androgen adrenal yang normal dan perkembangan normal melalui puberty.Conclusions: sc infus kontinu hidrokortison dapat membuktikan tambahan yang berharga untuk terapi untuk CAH, khususnya pada pasien yang membutuhkan dosis tinggi hidrokortison lisan dan pada mereka dengan hidrokortison yang abnormal farmakokinetik. (J Clin Endocrinol Metab 94: 3477-3480, 2009)

Semua jaringan mengandung dan mengekspresikan reseptor glukokortikoid (Tipe I). Kortisol memiliki afinitas mirip dengan reseptor (Tipe II) mineralokortikoid, yang pada gilirannya dipertahankan oleh dehidrogenase hidroksisteroid 11ß (HSD) tipe 2 yang mengkonversi kortisol aktif kortison tidak aktif. Para 11ßHSD enzim memiliki dua isoform, satu (tipe 2) dalam ginjal, kelenjar ludah dan plasenta yang mengkonversi kortisol untuk kortison dan isoform kedua (tipe 1) terutama berlokasi dalam jaringan adiposa, otot rangka dan hati yang mengkonversi kortison untuk kortisol. Pada tikus, juga telah menunjukkan bahwa pada puncak dari setiap pulsa corticosterone glukokortikoid reseptor diaktifkan translokasi ke dalam inti untuk mengerahkan dampaknya. Pada palung pulsa masing-masing reseptor glukokortikoid dibersihkan dari inti dengan mekanisme yang diperantarai proteasome (Conway-Campbell et al 2007), sedangkan reseptor mineralokortikoid dipertahankan dalam nukleus. Dengan demikian, aksi glukokortikoid diatur oleh sumbu HPA, reseptor glukokortikoid, pembersihan nuklir dan aktivitas 11ßHSD pada tingkat jaringan.
Efek metabolik utama kortisol pada karbohidrat dan metabolisme protein. Efek metabolik pada dasarnya anabolik dalam hati dan katabolik dalam otot dan lemak. Kortisol juga memiliki efek lipolitik ringan. Efek metabolik keseluruhan kortisol adalah untuk meningkatkan konsentrasi glukosa darah dengan glukoneogenesis meningkat, mempromosikan dan meningkatkan lipolisis katabolisme protein dari otot. (Nussey et al, 2001).

Kortisol, seperti glukokortikoid lain (GC itu), diberikannya aktivitas anti-inflamasi dengan mengikat dan mengaktifkan reseptor glukokortikoid sitosol. Kompleks reseptor-ligan dapat mentranslokasi dirinya ke dalam inti sel, di mana ia mengikat elemen respon glukokortikoid (GRE) di wilayah promotor dari gen target yang dihasilkan dalam regulasi ekspresi gen dan supresi gen. Transactivation ini mengarah ke upregulation anti-inflamasi dan protein lipocortin 1 p11/calpactin mengikat (Newton 2000). Efek sebaliknya, transrepression, juga terjadi dan di sini kompleks ligan-reseptor diaktifkan berinteraksi dengan faktor-faktor transkripsi seperti AP-1 dan NF-K B, yang bertindak non GRE mengandung promotors dan mencegah transkripsi gen pro-inflamasi seperti IL-1, IL-4, IL-5, IL-8, kemokin, sitokin, GM-CSF dan TNF-alpha (Newton 2000). Selain dua mekanisme, glukokortikoid telah terbukti memiliki sejumlah kegiatan yang independen terhadap regulasi transkripsi gen (Croxtall et al, 2002).

Profil konsentrasi-waktu Plenadren q.d. dan hidrokortison konvensional t.i.d. dibandingkan dalam studi DC06/02 pada pasien dengan insufisiensi adrenal. Penelitian ini tentang desain crossover berurutan di mana pasien dirawat dengan total dosis harian tablet hidrokortison 20 mg, 25, 30 atau 40, dosis yang dititrasi secara individual berdasarkan respon klinis. Dosis total harian dibagi dan diberikan (tid dipisahkan oleh 4 jam) sebagai berikut: 20 mg (10 +5 +5), 25 mg (15 +5 +5), 30 mg (15 +10 +5) atau 40 mg (20 +10 +10). Para pasien itu kemudian beralih ke dosis harian yang sama seperti Plenadren. Karena ada akumulasi sedikit kortisol selama beberapa dosis administrasi, data farmakokinetik yang diperoleh dapat dilihat sebagai pembanding data dosis tunggal untuk Plenadren. Sering sampel darah dikumpulkan selama 24 jam Hasilnya disajikan di bawah ini (Gambar 2 mencontohkan program konsentrasi plasma waktu, tabel 2 menyajikan hasil terlepas dari dosis harian). Ketika semua tingkat dosis yang dianalisis bersama-sama, AUC0-24h adalah sekitar 20% lebih rendah (rasio 0,806 [95% CI: 0,753; 0,862]) setelah pemberian tablet rilis berkepanjangan daripada setelah tablet konvensional.