KAMPUS FARMASI: ANALGETIKA KUAT

Perkembangan

Apoteker Serturner, 1986, berhasil mengisolasi morfin dari opium, getah kering Papaver somniferum.
Awal isolasi senyawa fisiologis aktif yang bersifat basa dari tumbuhan, awal dari kimia alkaloid.
Morfin : analgetik, antitusif, ketergantungan psichis (kejiwaan) dan fisik.

Efek farmakologi morfin

Analgetika kuat, dosis 10 mg sc
Penekanan pusat batuk pada dosis kecil
Depresi pernafasan, juga pada dosis terapi, dosis tinggi kelumpuhan pernafasan.
Sedatif, pada beberapa pasien euforia, menimbulkan ketergantungan, tolerensi dan peningkatan dosis.
stimulasi parasimpatik sentral, miosis.
Pada mencit ekor membentuk-S
Peningkatan tonus otot polos di perifer, sebaliknya opium karena kandungan papaverin meredakan tonus lambung.

Sifat kimia MORFIN

Morfin adalah alkaloid yang mempunyai amin tersier, bersifat basa dengan pKa≈8,1, dengan berbagai asam membentuk garam berupa kristal.
Morfin dengan adanya gugus hidroksi fenolik juga bersifat asam pKa ≈9,9 dapat bereaksi dengan logam alkali, tidak bereaksi dengan amoniak dalam suasana air.

SAR morfin

Bila gugus hidroksi fenolik morfin diubah menjadi fenol eter, maka akan terbentuk senyawa tipe codein, dengan khasiat antitusif.
Perubahanan hidroksi fenolik umumnya mengurangi potensi analgetik, kecuali pada diamorfin/heroin.
Bila hidroksi alkoholik dieter, diester, dirubah jadi keton, maka akan meningkatkan potensi analgetik.
Aktivitas derifat dihidromorfin lebih sukar digeneralisasi.

Reseptor Opiat

Beckett dan Casy, 1954 : Endorfin adalah ligand alami dari reseptor opiat.
Hughes dan Kosterliz: endorfin (b-lipotropin) adalah peptida yang terdiri dari 91 asam amino, yang mempunyai urutan asam amino 61-65 yang sama, yakni Tyr(61)-Gly-Gly-Phe-Met (65).
Struktur mirip corticotropin, hormon adenohipofisa.

Reaksi warna derivat morfin dan dihidromorfin

Pada kedua reaksi, dengan adanya H₂SO₄c akan terbentuk apomorfin, yang selanjutnya teroksidasi menjadi fenantrenchinon.

Kieffer: Morfin dengan kaliumhexacyanoferat(III) teroksidasi menjadi pseudomorfin (2,2’-dehidrodimorfin), Hexacyanoferat(II) yang terbentuk dengan FeCl₃ akan bewarna biru berlin.

R.Zimmermann: Hidromorfon, Hidrocodon dan, C-7 metilen yang diaktivasi karbonil akan bereaksi dengan m-dinitrobenzen membentuk senyawa Zimmermann yang bewarna

R. Identifikasi

R. Deniges : Morfin + H₂O₂, + amoniak encer + lrt CuSO₄, terbentuk warna merah, spesifik untuk morfin.
Cod fospat, +H₂O4, + lrt FeCl₃, terjadi pemutusan eter membentuk apomorfin sebagai suatu fenol akan menjadi biru, + HNO₃ berubah jadi merah.
Heroin :dng Marquis merah violet; dipanaskan dgn H₂SO₄ dl etanol terbentuk etilasetat(bau spesifik) dan morfin yang dapat diidentifikasi dengan P. Kieffer.

Analgetika dan antitusif gol. Morfinan dan benzomorfan

Grewe (1946) mengsintesis morfinan, beda dengan morfin, tidak ada jembatan eter.
Pada trisiklik 5,9-dimetil-benzomorfan, sisa cincin-C tinggal 2-metil.
Levorphanol potensi analgetika melebihi morfin. Dextrophan bentuk dektro leforphanol tidak punya efek analgetik, tapi antitusif.
Dextrometorphan adalah metileter dextrophan, antitusif.
Pentazocin, potensi analetik 1/3 morfin, juga punya efek antagonis morfin yang lemah (tidak termasuk daftar O).

SAR morfinan dan benzomorfan

Walau morfinan dan 5,9-dimetilbenzomorfan punya 3C khiral, tetapi isomer bukan 2³, karena cincin piperidin dan cincin-C hanya berhubungan secara cis.
Morphinan berdasarkan ikatan cincin B/C: kalau cis ((+) dan (–)-morfinan), kalau trans ((+) dan (–)pseudomorfinan); (-)-morfinan konfigurasi seperti morfin alami.
Benzomorfan, berdasarkan substitusi pada cincin B: pada derivat µ : C-5 dan C-9 cis, sedangkan pada derivat b trans

Morfin antagonis

Efek antagonis ditemui pada derivat morfin, dihidromorfin dan morfinan, yang digunakan dalam pengobatan adalah nalorfin, naloxon dan levallorphan.
Antagonis menghilangkan efek sentral dan perifer dari opiat, terutama mengangkat depresi pernafasan, menghilangkan efek negatif pada morfinis.
Naloxon antagonis murni, nalorfin antagonis parsial.

SAR-morfin antagonis

Pada analgetika derivat morfin, morfinan dan benzomorfan, penggantian sisa N-metil dengan substitusi 3-5 atom C, sering berubah menjadi senyawa antagonis kuat.
Substituen yang paling potensial adalah sisa alil.
makin kuat efek morfinik senyawa awal, makin kuat efek antagonis senyawa yang terbentuk.

Analgetika phetidin dan turunannya

Phetidin disintesis oleh Eisleb dengan tujuan mendapatkan senyawa dengan aktivitas spasmolitik atropin, uji farmakologi dilakukan oleh Schaumann, ternyata disamping memiliki efek spasmolitik atropin, senyawa juga menunjukkan efek analgetik-morfin.
Pada 1939 pertama kali dipasarkan senyawa analgetika opiat yang disintesis secara total.

SAR-Pethidin dan Derivat

Gugus ester –COOC₂H₅ dapat ditukar dengan inversi ester –O-CO-C₂H₅(alphaprodin) dan beberapa gugus mengandung Oksigen lainnya, tanpa kehilangan efek analgetiknya.
Substitusi pada sisa 4-fenil akan menghilangkan aktivitas, kecuali gugus hidroksil seperti pada Cetobemidon.
N-metil dapat divarisikan secara terbatas. Penggantian dengan H atau alkil yang lebih kecil mengurangi aktivitas, sedang alkil yang kebih komplek meningkatkan aktivitas.
Pergeseran ester dan sisa fenil dari posisi-4 akan menghilangkan atau mengurangi aktivitas.
Penambahan satu metilen pada cincin piperidin masih mungkin, tapi efek optimal diberikan oleh cincin-6.

Sintesis Pethidin

Analgetika dan antitusif methadon derivat

Bockmull dan Ehrkhart (1941) mengsintesis derifat senyawa difenilmetana bersubstitusi basa, uji farmakologi dilakukan oleh Schaumann. Di gunakan dl pengobatan bentuk levomethadon (Konfigurasi-R).
Methadon aktivitas analgetik lebih kuat dibanding morfin.
Normethadon memiliki aktivitas antitusif.
Dextropropoxyphen, homolog difenilmetan, potensi analgetiknya setara codein.

Analgetika kuat, Struktur parsial yang esential

Struktur ligand analgetika morfinik

KAMPUS FARMASI