ANTRAQUINON YANG MENGANDUNG OBAT

ANTRAQUINON YANG MENGANDUNG OBAT

LAKSATIF GLIKOSIDA HIDROKSIANTRAQUINON

Senyawa  obat yang berbeda dari kelompok ini dikarakterisasi dengan adanya senyawanfenolik dan glikosida, turunna dari anthracene dan mempunyai berbagai macam tingkat oksidasi( anthron, anthranols, anthraquinon ): mereka adalah glikosida anthraquinon. Tidak masalah dnegan derajat oksidasi mereka , molekul ini umumnya mempunyai hidroksilasi dobel pada .C-1 dan C-8.

Distribusi dari spesies tumbuhan ini mengandung   glikosida 1,8-dihidroksiantharquinon yang sangat terbatas: Liliaceae ( aloe), Polygonaceae (rhubarb), Rhamnaceae (buckthorn, cascara), dan Caesalpiniaceae (sennas ).

A. SRTUKTUR GLIKOSIDA ANTHRAQUINON

- Aglikon . berbagai macam derajat oksidasi. Pada Antihron ( e.x 10-H-anthracen-9-ones ), carbon 10 adalah karbon metilen. Tergantung pada pH, anthron ini dapat terbentuk  melalui  bentuk tautomeriknya. Yaitu anthranol. Secara praktek, anthron dan anthranol sering dicirikan dengan bentuk tereduksinya dan anthraquinon dari bentuk teroksidasi.

Pada beberapa kondisi ( contohnya selama pengeringan senna ), anthron mungkin tergabung dengan dianthron. Ini mengacu pada pembentukan homo atau heterodianthron, yang tergantung pada suasana lingkungan  senyawa anthron dalam dimer yang identik atau berbeda secara respektif.

Variasi srtuktur yang ditemui untuk aglikon ini sangat terbatas. Disamping adanya fakta bahwa dua gugus fenolik selalu ditemukan pada posisi 1 dan 8, hanya karbon  3 dan  6 yang mungkin dapat disubstitusi : bentuknya selalu karbon tersubstitusi dalam berbagai tingkat oksidasi ( metil, hidroksimetil, karboksil ), dan akhir-akhir ini beberapa disubstitusi oleh gugus hidroksi, dimana dalam bentuk bebas atau teresterifikasi dengan metanol. Skema substitusi umum menunjukkan bahwa senyawa ini dicaapai melalui kondensasi pada octa-asetat secara biogenetik.

-          Glikosida . karena anthron tidak stabil, aglikon bebas yang terbentuk pada senyawa adalah selalu anthraquinon. Bentuk tereduksi, pada sisi lain, terdapat hanya dalam keadaan terkombinasi, dengan kata lain dalam bentuk glikosida.

sakarida yang umum dijumpai dalam glikosida adalah : glukosa, rhmanosa, dan pada kasus yang jarang apiosa. Ikatan dengan aglikon normalnya pada gugus hidrosksi pada C-8  ( dengan glukosa), atau pada C-6 ( dengan rhamnosa atau apiosa). Aglikon mungkin juga daalm bentuk rantai dua , contohnya glukofrangulin A adalah emodin 6-O-α- rhamnosyl-8-O-β-D-glikosida.

Tidak  jarang 1,8-dihidroksianthron terdapat dalam bentuk C-glikosida, dengan ikatan yang terbentuk antara C-1 Glukosa dengan C-10 dari aglikon, yang dikenalai dengan sebuah pusat khiral dalam molekul ( liahat pada aloin A [10R] dan B[10S]. Lebih lanjut C-glikosida mungkin seperti O-glikosida. Untuk memisahkannya salam smapel, aloinasiada adalah 11-O-α-L-Rhamnosida ( atom karbon pada gugus hidroksimetil pada posisi 3 dinomori 11 pada kasus ini ).

Komentar. Ada  Perbedaan komposisi yang substansial antara tanaman segar dan simplisia kering.  Dalam tanaman segar , senyawa tipe anthracen merupakan komponen utama sebagai glikosida dari nathron monomerik. Selam proses pengeringan, dua proses transformasi berlangsung : oksidasi, yang membentuk anthraquionon glikosida (e.x oksidasi pada buckthorn, bentuk anthron menjadi frangulin dan glukofrangulin ) dan dimerisasi oleh reaksi enzimatk yang terjadi jika pengeringan dilakukan pada suhu 40^oC. Para ahli lain berpendapat bahwa dimer ini tidak hanya artefak yang terbentuk selama proses pengeringan tetapi mereka mungkin bagian yang mungkin akan muncul dan menjadi bagian oksidoreduksi dengan potensi fisiologi yang signifikan.

B. SIFAT FISIKO KIMIA DAN KARAKTERISASI

Anthraquinon memiliki warna, senyawa orange-kemerahan, sedikit larut dalam air dingin, dan larut dalam pelarut oraganik dan alkohol. Aglikon karbosiklik dapat diekstraksi dengan larutan sodium bikarbonat dalm air. Glikosidanya larut dalam air dan pelarut hidroalkohol. Perlakuan O-glikosida dalam medium asam akan mengakibatkan terjadinya hidrolisis, tetapi pemecahan ikatan  karbon-karbon pada C-glikosida hanya dapat terjadi karena adanya Ferri klorida, yang diasamkan dengan asam klorida dan direfluks kembali.

Karakterisasi . karakterisasi dari turunan hidroksi anthraquinon dilakukan dengan reaksi Borntager : dengan melarutkan quinon dalam larutan alkalis (KOH), akan membentuk warna merah atau keunguan. Reaksi ini hanya positif untuk anthraquinon dalam bentuk bebas : untuk mengkarakterisasi glikosidanya dengan reaksi ini maka harus dilakukan hidrolisis terlebih dahulu, dan jika aglikonnya adalah anthron maka senyawa tersebut harus dioksidasi terlebih dahulu mnejadi anthraquinon. Reaksi warna lain, spesifik untuk 1,8-dihidroksianthraquinon, menggunakan magnesium asetat dalam metanol. Hasil warna merahnya harus lebih tajam dan lebih stabil daripada warna dari hasil reaksi sederhana dengan KOH. Sebagai akibatnya data ini juga daapt digunakan sebagai data quantitatif. Seperti reaksi Borntrager, reaksi ini hanya positif untuk bentuk bebas dan bnetuk teroksidasi.

Ada reaksi spesifik untuk anthron, reaksi ini berdasarkan kemampuan senyawa untuk bereaksi dengan nitrotetrazolium biru atau p-nitrosodimetilalanin yang akan membentuk azomethin yang bewarna. Bentuk tereduksi dari C-glikosida dapat dikarakterisasi dengan fluoresensi dari bentuk anthranol dengan adanya sodium borak ( reaksi Schouteten ).

Identifikasi glikosida dan aglikon dilakukan dengan KLT: dan dilihat dibawah sinar UV dan dengan reaksi Borntrager, secara langsung atau setelah oksidasi, pada plat KLT, untuk melihat anthron mnejadi anthraquinon.

Penetapan kadar. Penetapan kadar  dengan spektrofotometer dapat dilakukan dengan adanya reaksi dengan magnesium asetat atau mungkih dengan KOH. Karena  bentuk anthraquinon bebas tidak mempunyai aktivitas farmakologi, maka senyawa ini tidak termasuk dalam penetapan kadar ( sebagai pedoman, Farmakope hanya mewajibkan menghitung bentuk campurannya ).

Penetaapn kadar dari bentuk campuran remasuk dalam ekstraksi,bentuk oksidasi hidrolisis, reaksi warna dan penentuan secara spektrofotometrik. Simplisia berupa serbuk yang dapat diekstraksi dengan pelarut organik apolar, yang menghialngkan bentuk bebas dari anthraquinon yang mungkin ada. Selanjutnya larutan daalm air dioksidasi ( dengan Ferri klorida ) dan dihidrolisis ( asam hidroklorida ). Pelarutnya diuapkan dan residunya dialrutkan kembali dengan magnesium asetat dalam metanol, dan absorbannya diukur pada 515 nm ( untuk variasi daapt diliaht dalm Monografi dalm Farmakope Prancis ).

B.EFEK FARMAKOLOGIS

            Beradsarkan dosis yang tercatat, turunan 1,8-antharquinon memberiakn aktivitas sebagai laksatif atau purgatif. Pada dosis teurapetik mereka digunakan sebagai stimulan laksatif, dan dahulu digunakan untuk mengatasi iritasi pada mukosa, dan meskipun sekarang ini hal tersebut tidak diakui lagi tetapi iatu tanpaknya tidak disalahkan.

            .aktivitasnya berhubungan dengan struktur senyawanya, yang paling menarik adalah turunan O-glikosida dari dianthron dan anthraquinon seperti halnya juga C-glikosida dari anthron, kelompok senyawa ini tidak mempunyai CH_{2 ­}pada posisi 10-nya. Aktivitas dari glikosida monomerik anthron sangat berlebihan, yang menjelaskan mengapa simplisia yang mengandung senyawa ini ( contohnya bucktorn bark ) hanay digunakan dalam waktu yang tidak terlalu lama dari penyimpanan atau setelah pengambilan tanaman  karena selama proses tersebut ia teroksidasi menjadi anthraquinon glikosida. Bentuk aglikon bebas ( anthraquinon ) bersifat inaktif.

            Bentuk aglikon dapat ditemukan dalam simplisia atau terbentuk melalui hidrolisiis pada saluran cerna, selama mencapai usus halus, ia diabsorbsi dalam usus halus dan teglukokonjugasi di hati, dan hampir seluruhnya dieksresikan melalui urin. Siklus enterohepatiknya diperlukan. Glikosida dari anthraquinon dan dianthron adalah molekul polar yang larut dalam air, dan mempunyai berat molekul yang tinggi, sehingga mereka tidak diresorbsi maupun terhidrolis dalam usus halus. Pada usus besar, mereka terhirolisis oleh beta-glukosidase dari flora usus dan dibebaskan anthraquinon tereduksi, bentuk aktif dari dianthron dibentuk secara in situ, yang menjelaskan hubungan antara senyawa yang diserap dan efef laksatif. Pada beberapa pengarang lain, anthraquinon glikosida digolongkan sebagai prodrug : molekul gula akan berperan sebagai transporter dengan mencegah perubahan menjadi bnetuk aktif selama proses absorpsi samapi dibebaskannya pada kolon dibawah pengaruh enzim bakterial.

            Turunan hidroksianthraquinon mmepengaruhi motilitas saluran cerna, yang telah dibuktikan secara in vivo , bahwa anthron berkontak langsung dengan sel epitel pada mukosa dalam saluran cerna. Senyawa ini juga diketahui bersifat sitotoksik dan kemampuannya dalam meninduksi alterasi seluler seperti formasi  deposit yang tidak larut daalm sel. Fragmen atau deposit ini diabsorpsi oleh makrofag ( secara klinis, manifestasi ini  sendiri oleh pigmentasi melanotik pada mukosa kolon [= melanosis coli ] karakteristik dari penyalahgunaan laksatif anthraquinon ). Senyawa ini dapat menyebaabkan ulcer pada kolon.

Glikosoda Anthraquinon diperkirakan mempengaruhi absorbsi air dan elektrolit. Dengan cara menghambat aktivitas  Na-K ATPase pada enterosite, ia menyebabkan penghambatan resorbsi air, natrium dan klorida, dan meningkatkan sekresi kalium pada mukosa saluran cerna. Mekanisme lain juga diperkirakan untuk menjelaskan aktivitas dari derivatnya : aktivitas pada sintesis prostaglandin ( ia diperlukan dalam transport air dan elektrolit ), atau mekanisme yang melibatkan kalsium.

Glikosida anthraquinon dieksresikan melalui air susu, tetapi resiko diare pada bayi tampaknya dapat diabaikan. Pemberian sennosida pda tikus ( 25 mg/kg/hr ) selama lebih dari dua tahun tidak menunjukkan efek karsinogenik dan penelitian pada kerlinci menunjukkan tidak adanya efek pada keturunannya. Observasi pada manusia belum dapat dijelaskan, yang menyebabkan beberapa pengarang mengira adanya hubungan antara penyalahgunaan anhtraquinon sebagai laksatif dengan meningkatnya resiko kanker usus. Teratogenitas dari anthraqunon telah banyak diteliti tetapi hasilnya masih diperdebatkan.

D. Penggunaan anthraquinon yang mengandung senyawa obat

Berbagai macam obat dari kelompok ini, seperti laksatif sangat banyak beredar di pasaran. Mereka digunakan dalam bentuk kasar ( sebagai the herbal ), atau sebagai sediaan galenika ( serbuk, ekstrak, dan ekstrak tertitrasi ) dengan berbagai komponne lain yang mempunyai efek sinergis.

Penggunaan simplisia ini dan preparatnya dapat diyakini mempunyai dasar kebenaran yang adekuat ( penyaiapan untuk radilogi dan coloscopy, alat-alat yang lembut untuk prosedur pembedahan anorektal, pengobatan konstipasi yang disebabkan oleh penggunaan obat atau perubahan gaya hidup ) tetapi itu harus selalu termasuk penyebab, dan itu harus dibatasi pada periode waktu yang pendek.

Penggunaan setiap hari dan berkepanjangan dari stimulant laksatif ini dapat menyebabakb masalh yang cukup berarti: ketergantungan dan pada beberapa kasus dapat menimbulakan “ catartik usus “ ( colitis spastis disertai diare dan sakit perut, nausea, mual, dan pigmentasi melanotik pada mukosa usus [=melanosis coli ], dan penyakit lainnya pada mukosa usus, ketidakseimbangan aircdan elektrolit disertai hipokalemia yang dapat menyebabakn gangguan kesehatan secara menyeluruh, dan resiko interaksi obat dengan glikosida jantung, diuretic yang menyebabkan hipokalemia dan sebagainya )

Konsumsi obat ini sering menjadi resep yang tidak sesuai pada individu, seperti tidak adanya efek, kadang-kadang menjadi berbahaya dan sering menyebaabkan perubahan tingkah laku yang bersumber dari sebuah miskonsepsi bahwa sering buang air adalah pola yang sehat. Depresi dan anoreksia juga sering menjadi dampak akibat penyalahgunaan obat ini.

Kekurangan yang ada pada tipe senyawa ini menyebabkan dikeluarkannya pernyataan yang menjadi  peraturan khusus untuk penggunaan obat ini oleh pemerintah dalm pemasaran obat-obatan yang berasal dari tumbuhan. Pernyataan utama dari peraturan tersebut adalah sebagai berikut :

1. pengemasan anthraquinon sebagai laksatif dalam bentuk sernuk teh herbal adalah dilarang

2. jumlah maksimun dari obat laksatif dalam bentuk kombinasi dibatasi sampai lima dengan jumlah maksimum anthraquinon yang ada hanya dua jenis.

3. konbinasi obat yang mengandung anthraquinon yang hanya diizinkan dengan gum, mucilago, pektin, dan serat. Namun demikian informasi untuk dokter, farmasis dan konsumen harus difokuskan hanya kepada anthraquinon saja. Mekanisme aksi dari obat yang berbeda atau penyaiapannya dalam bentuk kombinasi harus sesuai.

4. penggunaan anthraquinon sebagai obat harus dibatasi hanya untuk penggunaan dalam waktu yang singkat, tidak boleh lebih dari 8 sampai 9 hari, ukuran kemasan hanya untuk penggunaan dalm waktu yang singkat.

5. dosis untuk orang dewasa yang diperbolehkan untuk penggunaan anhtraquinon glikosida adalah 25 mg ( barabaloin, glukofrangulin A, cascaroside A, sennosida B ) atau 50 mg ( rhein ), posologi tipa hari untuk orang dewasa dihitung dalam bentuk tingkatan  glikosida anthraquinon maksimum sebagai obat tertera dalam farmakope Prancis dan Eropa. Untuk penyesuaian posologi individual harian, setiap unit dosis tidak boleh mengandung lebih dari setengah dosis harian biasa. Jika dalam bentuk kombinasi, efek kumulatif harus ditentukan dan kuantitas dari setiap obat harus diturunkan.

6. penyuntikan anthraquinon sebagai laksatif untuk anak dibawah 10 tahun adalah kontraindikasi. Dan harus dipertimbangkan untuk anak umur antara 10-15 tahun, atau untuk wanita yang sedang hamil atau menyusui ( penyuntikan senna pada wanita hamil harus dengan pengawasan dokter )

7. informasi yang disediakan untuk dokter dan farmasis harus diertai kontraindikasi ( colopathi inflamasi [ rectocolitis ulcerative, penyakit Crohn’s], efek fecal, gangguan saluran cerna yang tidak terdiagnosa ). Pengobatan dengan obat ini hanya boleh selama 8 sampai 10 hari dan dengan resep dokter dan pengucualian untuk anak-anak. Inforamsi juga harus menyatakan bahwa penggunaan dalam waktu lama dapat menyebabkan gangguan ( catartik usus, ketergantungan ). Seperti laksatif lain, informasi harus meliputi penegasan bahwa oabt ini untuk pengobatan konstipasi dan hanya digunakan sebagai tambahan dalam  pola hidup yang sehat ( meningkatakan konsumsi sayuran bersserat dan minuman [air], olah raga, dan melatih untuk buang air besat secara teratur ). Penggunaan obai  secara simultan yang dapat menyebabkan aritmia yang tidak beraturan ( amiodarone, astemizole, bepridil, bretylium, disopyramide, erithroimycin IV, halofantrine, pentadimidin, quinin tipe antiaritmik, sparfloxacin, satalol, sultopride, terfenadine, vincamine ) harus dikurangi. Penggunaan secara simultan dari glikosida jantung, diuretik, dapat menyebabkan hipokalemia, atau kortikosteroid dapat menyebabkan gangguan khusus ( seperti kalemia ). Potensi efek samping lainnya adalah diare, sakit perut, hipokalemia dan warna urin yang tidak normal.

8. inforamsi untuk konsumen harus seperti diatas tetai dam bahasa yang halus, dan harus disarankan untuk disertai dengan pola hidup yang sehat dan pola makan yang mencegah konstipasi kronik.

Komisi E jerman tealh membuat daftar anthraquinon yang umum digunakan sebagai laksatif: untuk pasien dengan defekasi yang lebih mudah ( luka pada dubur, hemoroid, setelah pembedahan dubur atau rektal ) dan untuk konstipasi. Khusus untuk senna berikut ini adalah tambahannya : untuk pengosongan saluran cerna sebelum penyinaran dengan sinar X, sebelum dan sesudah pembedahan perut. Rhubarb pada dosisi rendah digunakan sebagai adsrtingan dan obat sakit perut. Semua obat daalm grup ini kontraindikasi dengan kasus pada gangguan saluran cerna. Kecuali untuk aloe, simplisia ini dapat digunakan pada wanita hamil dibawah pengawasan dokter ( aloe juga sebenarnya kontaindikasi dengan wanita hamil ). Pertimbangan pengobatan juga hrus dilakukan pada wanita menyusui. Monografi komisi E menetrangkan efek sampingnya. Mereka menekan  potensi  resiko dari glikosida jantung (hipokalemia ) dan dan kebutuhan untuk mmebatasi pengobatan menjadi periode yangs singkat. Mereka menimbulkan potensi kasus  urin berwarna merah  pada penggunaan aloe, buckthorn dan cascara, resiko langsung timbulnya mual jika dalm penggunaan batang segar. Pengemasan harus menyebutkan bahwa untuk mengembalikan fungsi saluran cerna harus disertai dengan konsumsi serat,  minum yang banyak dan olah raga yang cukup.

E. GLIKOSIDA HIDROKSI ANTHARQUINON UTAMA YANG MENGANDUNG OBAT

SENNA

Cassia angustifolia VAHL. AND Cassia senna L., Caesalpiniaceae

Daun senna yang terdaftar dalm farmakope eropa edisi tiga terdiri dari anak daun dari C.senna L ( =C angustifolia Del.) dikenal saebagai alexandria senna , atau Cassia angustifolia Vahl., dikenal sebagai Tinnevelly senna, atau capuran dari dua spesies tersebut. Buah dari kedua spesies diatas juga menjadi subjek dalm monografi. Daun dan buahnya mempunyai khasiat sebagai laksatif, yang disebabkan adanya glikosida hidroksianthraquinon. Pada tahun 1986 produksi polong senna  dunia melebihi 5 juta ton.

            Tumbuhan. Simplisia. Senna merupakan semak rendah dengan daun compositae paripinnate. Bunganya, tetrasiklik, pentamorous, dan zygomorp dengan cuinqucial calix, sebuah corola dengan petal kuning dengan gurat coklat, dan sebuah bagian staminodial androceium. Buahnya rata seperti kertas, polong  yang berisi enam sampai delapam biji.

Kedua spesies mempunyai daerah asal  masing-masing. Tinnevelly senna, aslinya berasal dari Arabia yang tumbuh liar di Afrika barat ( somalia ) dan di asia sampai punjab. Sekarang ini dibudidayakan di pakistan dan india, dan di selatan provinsi Madras.  Alexandria senna tumbuh secara alamiah di timur laut afrika. Ia dibuddayakan di Sudan.

Simplisianya mempunyai morfologi yang sangat mirip. Anak daun tinnevelly senna berbentuk lanseolat, acute ( 20-50 mm x 7-20 mm) dan asimetris pada bagian bawahnya : daua sisi yang halus, dan sedikit rambut yang halus. Anak daun alexandria senna berbentuk lanceolat ( 15-=40 mm x 5-15 mm), asimetris pada bagian bawah dan mucronat ( pada bagian ujung mmenbentuk sebuah titik ). Kedua sisinya fubescent.