Taxus brevifolia dan Taksol ( Paclitaxel)

Taxus brevifolia dan Taksol ( Paclitaxel)

Berdasarkan tatanama: nama taxol diberikan pada suatu diterpen ester dengan antikanker ketika pertama kali diisolasi pada tahun 1971 dari Taxus brevifolia. Taxol ini kemudian dimanfaatkan sebagai obat, taxol telah didaftarkan sebagai label dagang. Nama generik  paclitaxel telah diketahui pada campuran itu. Literatur sekarang  menggunakan nama itu, walaupun nama asli taxol yang paling sering digunakan.

Taxol adalah senyawa yang mempunyai indikasi sebagai obat Antikanker yang diekstraksi dari kulit batang Pohon Pacific yew, Taxus brevifolia ( Taxaceae), tanaman ini merupakan pohon yang tumbuh lambat dan ditemukan  di hutan Barat Laut Canada (Columbia Britania) dan USA (Washington, Oregon, Montana, Idaho dan California utara). Walaupun tanaman ini tidak langka, populasi dari tanaman ini tidak banyak, dan membutuhkan waktu yang lama kira-kira umur 100 tahun untuk menjadi cukup besar dan dieksploitasi kulit batangnya. Kayu T.Brevifolia   tidak  dapat dieksplorasi terus menerus, dan dapat memusnahkan pohon yew tersebut, sehingga diusahakan untuk menanam pohon yang pertumbuhannya cepat dan dapat mengimbangi potensi pasar. Pemanenan sekarang diatur dengan keras, tetapi disadari bahwa taxol ini tidak dapat  menyediakan  persediaan  obat jangka panjang yang memuaskan . Kulit batang ini kira-kira 3 yang masak ketika umur pohon 100 tahun yang diperlukan untuk menyediakan 1 gram taxol, padahal untuk pengobatan tumor diperlukan 2 gram taxol murni. Permintaan yang umum untuk taksol dalam setiap daerah 100-200 kg tiap tahun.

Taxus brevifolia ini termasuk senyawa derivat diterpenoid yang merupakan ester dengan cincin taxane, yang mana strukturnya dihubungkan dengan unsur beracun yang ditemukan dalam species taxus yang lain , contoh: nama umumnya Taxus baccata. Lebih dari 100 taxan telah ditandai dari berbagai  species taxus, dan taxol adalah kelompok kecil dari campuran dengan empat cincin oxetan dan rantai samping kompleks ester dalam struktur taxus, keduanya penting untuk aktivitas antitumor. Taxol ditemukan sebagian besar di dalam kulit batang T.Brevifolia, tetapi dalam jumlah yang kecil ( sekitar 0.01-0.02%). Diatas 0.033%  taxol telah diambil dari beberapa contoh daun dan ranting, tapi biasanya isi taxol lebih rendah dari kulit batangnya. Isi dari beberapa turunan taxan dalam kulit batangnya sangat tinggi, contohnya diatas 0.2% baccatin III. Turunan taxan lain meliputi 10-deacetyltaxol, 10-deacetylbaccatin III,cephalomannine  dan 10-deacetylcephalomannine. Solusi yang lebih memuaskan untuk persediaan taxol dan turunannya sebagai obat dihasilkan dari campuran semi-sintesis. Keduanya, Baccatin III dan 10-deacetylbaccatin III secara efisien di transformasikan ke dalam taxol. 10-deacetylbaccatin III siap diekstraksi dari daun dan ranting Taxus baccata dan  walaupun isinya selalu berubah, tapi biasanya tingkatnya jauh lebih tinggi (di atas 0.2%) daripada taxol yang ditemukan dalam T.Brevifolia. Taxus baccata,nama umum pohon taxus yang ditanam sebagai suatu pohon hias di Eropa  dan USA dan pertumbuhannya lebih cepat dibanding Pohon taxus Pacific. Kultur Sel T.Baccata juga menawarkan potensi yang bagus untuk produksi taxol atau 10-deaceytlbaccatin III tetapi tidak ekonomis; produksi taxol diatas 0.2% berat kering

kultur sel yang telah diperoleh. Penggunaan mikroorganisme dan enzim untuk hidrolisis ester dari campuran yang  strukturnya terkait  dengan taxan dalam ekstrak kasar dan selanjutnya dapat meningkatkan hasil 10-deacetylbaccatin III.

Para ahli begitu optimis untuk menemukan suatu metoda  memperoleh taxol yaitu dengan kultur mikroba(kultur fungi). Selanjutnya ditemukan species fungi, Taxomyces adreanae, diisolasi dari kulit  bagian dalam (phloem) Taxus brevifolia, fungi mungkin mengambil satu kopi gen untuk taxol dari pohon yew dalam kultur mikroba tersebut, walaupun  hanya pada tingkat yang sangat rendah (20-50 ng l-1). Jamur Pestalotiopsis microspora belakangan ini diisolasi dari bagian dalam kulit batang pohon Himalayan (Taxus wallachiana) menghasilkan  tingkat yang lebih tinggi (60-70µg l-1), dan jika ini bisa dioptimalkan lebih lanjut bisa membentuk basis untuk produksi komersial.

Paclitaxel (Taxol®) digunakan secara klinis dalam perawatan kanker ovarium dan kanker dada, kanker paru-paru , kanker kepala serta leher. Docetaxel ( Taxotere®) dengan  suatu rantai samping taxol mempunyai keuntungan yang lebih dibandingkan taxol, dihasilkan secara semi-sintesis dari 10-deacetylbaccatin III. Taxotere lebih larut dalam air dibandingkan taxol,dan digunakan secara klinis untuk mengobati kanker ovarium dan kanker payudara. Taxol bekerja sebagai suatu antimitotic dengan mengikat mikrotubul,   membawanya masuk kedalam melewati tubulin, dan menstabilkannya untuk mencegah depolimerisasi selama divisi sel. Resultan keseimbangan tubulin-microtubul abnormal memecah  spindle mitotic apparatus yang normal dan memblok pembelahan sel kanker. Taxol mempunyai mekanisme yang berbeda dari antimitotik lain seperti vincristine atau podophyllotoxin, mencegah  polimerisasi dari tubulin ke mikrotubul. Taxol telah diketahui untuk mengikat target kedua, protein secara normal memblok proses apoptosis (sel mati). Mencegah protein ini melakukan proses apoptosis.

Getah beberapa tanaman dari genus Euphorbia (Euphorbiaceae) adalah beracun, dan dapat menyebabkan keracunan pada manusia dan hewan, dermatitis kulit, sel proliferasi, dan tumor (aktivitas co-carcinogen). Banyak  jenis Euphorbia dikenal berpotensi toksik, dan getah ini dapat berefek iritan, khususnya pada membran mukus dan mata. Efek biologi  kebanyakan pada  diterpen ester,contoh: ester phorbol, yang mengaktifkan protein kinase C, penting dalam penyaluran enzim yang bertanggung jawab untuk fosforilasi biokimia. Pengaktifan protein kinase C secara permanen untuk mengawasi pertumbuhan kanker yang tidak terkontrol. Yang paling umum ester phorbol adalah 12-O-myristoylphorbol 13-asetat. Asal phorbol tidak seluruhnya dijelaskan. Siklisasi GGPP memiliki suatu kation yang berisi 14-cincin. Kehilangan satu proton bentuk cincin siklopropana membentuk casbene, metabolit antifungal yang diproduksi oleh minyak castor, Ricinus communis (Euphorbiaceae). Casbene yang kemudian menjadi prekursor sistem cincin phorbol.

Berlawanan dengan mekanisme siklisasi, hilangnya gugus diphosphat menunjukkkan awal karbokation, banyak diterpen alami muncul dengan mekanisme yang berbeda. Bentuk karbokation yang berbeda diaktifkan oleh protonasi ikatan ganda pada rantai samping siklisasi. Hilangnya diphosphat kemudian menghasilkan suatu karbokation dan memudahkan siklisasi. Siklisasi ini menyerupai biosintesis hopanoid, dan beberapa ekstrak biosintesa triterpenoid dan steroid, squalene oksida ini sebagai precursor adalah bertanggung jawab untuk generasi intermediet kation. Protonasi GGPP dapat memulai suatu siklisasi, yang diakhiri oleh hilangnya muatan  positif dari  metil, hasilnya copalyl PP. Produk stereokimia ini dikontrol oleh substrat pada  permukaan enzim, kemudian membentuk labdadienyl PP.