cpob

CPOB

Bagian dari pemastian mutu yang memastikan obat-obat dibuat dan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk

PERBAIKAN CPOB 2001 - 2006

Pedoman CPOB edisi 2006 mengandung perbaikan sesuai persyaratan CPOB dinamis, antara lain :

-   Kualifikasi dan validasi

-   Pembuatan dan analisis obat berdasarkan kontrak

-   Pembuatan produk steril

Penambahan beberapa bab serta aneks, yaitu:

-   Manajemen mutu

-   Pembuatan produk darah

-   Sistem komputerisasi

-   Pembuatan produk investigasi untuk uji klinis

PENGAMBILAN SAMPEL BAHAN AWAL

Pengambilan sampel bahan awal hendaklah dilakukan menurut pola di bawah ini :

-   Pola n : hanya jika bahan yang akan diambil sampelnya diperkirakan homogen dan diperoleh dari pemasok yang disetujui. Sampel dapat diambil dari bagian manapun dari wadah (umumnya dari lapisan atas), dimana n = 1 + √ N 

n = jumlah wadah yang dibuka/diambil sampel

N = jml wadah yang diterima

Catatan : Apabila N ≤4, maka sampel diambil dari tiap wadah

-   Pola p : jika bahan homogen, diterima dari pemasok yang disetujui dan tujuan utama adalah untuk pengujian identitas,

Dimana p = 0,4  √ N

p = jumlah wadah yang dibuka/diambil sampel berdasarkan pembulatan ke atas

N = jml wadah yang diterima

-   Pola r : jika bahan

-   Diperkirakan tidak homogen dan/atau

-   Diterima dari pemasok yang belum dikualifikasi

Pola r dapat digunakan untuk produk herbal yang digunakan sebagai bahan awal,

Dimana r = 1,5  N

r = jumlah wadah yang dibuka/diambil sampel berdasarkan pembulatan ke atas

-          N = jml wadah yang diterima

URUTAN PENGAMBILAN SAMPEL

1.                   Zat cair

-   Tak berwarna, tak berbau, encer

-   Berwarna lemah, sedikit berbau

-   Berwarna, kental

2.                   Zat setengah padat (semi solid)

-   Berwarna putih

-   Berwarna lemah

-   Berwarna tua

3.                   Zat padat/serbuk

-   Serbuk putih, tak berbau, bentuk Kristal

-   Serbuk putih, berbau lemah, bentuk Kristal

-   Serbuk putih, berbau kuat

-   Serbuk putih, partikel halus/lengket

-   Serbuk berwarna, tak lengket

-   Serbuk berwarna, lengket

4.                   Bahan aktif

PRODUK KEMBALIAN

industri farmasi hendaklah menyiapkan prosedur untuk penahanan, penyelidikan dan pengujian produk kembalian serta pengambilan keputusan apakah produk kembalian dapat diproses ulang atau harus dimusnahkan setelah dilakukan evaluasi secara kritis. Berdasarkan hasil evaluasi, produk kembalian dapat dikategorikan sbb:

1.                   Produk kembalian yang masih memenuhi spesifikasi dan karena itu dapat dikembalikan ke dalam persediaan.

2.                   Produk kembalian yang dpaat diproses ulang

3.                   Produk kembalian yang tidak memenuhi spesifikasi dan tidak dapat diproses ulang.

Produk kembalian yang tidak dapat diolah ulang hendaklah dimusnahkan.

UKURAN DAN TATA RUANG LAB

Ukuran laboratorium ditentukan oleh jenis dan volume kegiatan, jumlah peralatan dan personil laboratorium. Sebagai pedoman, luas lab dalam meter persegi sama dengan jumlah personil dikalikan 10-20

Tata ruang laboratorium hendaklah diatur sesuai dengan jenis kegiatan dan untuk mencegah kontaminasi. Ketentuan hendaklah dibuat untuk melakukan pengujian fisiko-kimia, biologi mikribiologi dan pengujian produk isotop di tempat khusus. Disamping itu tempat-tempat khusus berikut ini hendaklah tersedia dalam suatu laboratorium:

1.    Ruang untuk instrument

2.    Tempat untuk menyimpan sampel yang akan diuji (sampel hendaklah ditata dengan baik untuk menghindari pencampur bauran untuk sampel yang  belum diuji dengna sampel yang telha diuji)

3.    Tempat penimbangan bahan uji (timbangan analitik hendklah diletakkan di atas meja tahan getar dan ditempatkan di area dengan aliran udara serendah mungkin)

4.    Tempat penyimpanan pelarut dan peraksi;

5.    Ruang penyimpanan sampel pertinggal (lokasi dapat diluar laboratorium)

Jarak antara meja kerja sekurang-kurangnya 1,2 m.

UJI MUTU BAHAN BAKU

Tiap bahan awal dilakukan pengujian mutu terhadap spesifikasi, identitas, kekuatan, kemurnian dan parameter mutu lain yang telah ditetapkan sesuai atau tidak dengan FI IV dan standar pabrik bila ada.

SAMPEL PERTINGGAL BAHAN BAKU

-   Sampel pertinggal dengan identitas yang lengkap yang mewakili tiap bets bahan awal untuk tiap penerimaan hendaklah disimpan untuk jangka waktu tertentu.

-   Jumlah sampel pertinggal sekurang-kurangnya 2 kali dari jumlah sampel yang dibutuhkan untuk pengujian lengkap

-   Sampel pertinggal hendaklah mewakili tiap bets bahan awal  yang diambil sampelnya.

-   Sampel pertinggal bahan awal disimpan minimal 2 tahun setelah tanggal pelulusan produk jadi terkait bila stabilitasnya memungkinkan. Jangka waktu dapat dikurangi jika stabilitasnya lebih singkat dari yang tercantum dalam spesifikasi.

-   Penyimpanan dalam wadah yang tertutup rapat atau yang dianjurkan

JENIS BAKU PEMBANDING

1.                   Baku pembanding Primer biasanya tidak langsung digunakan untuk pengujian analisis rutin. Baku pembanding primer hanya digunakan untuk tujuan seperti diuraikan dalam monograf yang bersangkutan.

2.                   Baku pembanding Sekunder atau baku pembanding kerja digunakan untuk analisis rutin yang disiapkan dari bahan baku yang mempunyai kemurnian analisis atau bahan baku dengan kemurnian tinggi dna dilakukan uji perbandingan terhadap baku pembanding primer.

LABEL BAKU PEMBANDING

Pada label baku pembanding hendaklah dicantumkan kadar, tanggal pemmbuatan, tanggal daluarsa, tanggal pertama kali tutup wadahnya dibuka dan bila perlu kondisi penyimpanannya.

PENGUJIAN ULANG BAHAN YANG DILULUSKAN

Hendaklah ditetapkan batas waktu penyimpanan yang sesuai untuk tiap bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk jadi. Setelah batas waktu ini, bahan atau produk ini harus diuji ulang oleh bagian Pengawasan Mutu terhadap identitas, kekuatan, kemurnian, dan mutu. Berdasarkan hasil uji ulang tersebut bahan atau produk itu dapat diluluskan atau ditolak.

Bila suatu bahan disimpan dalam kondisi yang tidak sesuai dengan yang ditetapkan, maka bahan tersebut hendaklah diuji ulang oleh bagian Pengawasan Mutu sebelum digunakan dalam proses.

CONTOH PERTINGGAL OBAT JADI

-   Sampel pertinggal dengan identitas yang lengkap yang mewakili tiap bets produk jadi dalma bentuk kemasan lengkap hendaklah disimpan untuk jangka waktu tertentu dan dalam kondisi yang sama dengan kondisi pemasaran sebagaimana tertera pada label

-   Jumlah sampel pertinggal sekurang-kurangnya 2 kali dari jumlah sampel yang dibutuhkan untuk pengujian lengkap, kecuali untuk uji sterilitas.

-   Sampel pertinggal hendaklah mewakili tiap bets produk jadi yang diambil sampelnya.

-   Sampel pertinggal obat jadi disimpan hingga 1 tahun setelah tanggal daluarsa bets obat jadi dan disimpan dalam kemasan akhir &  dalam kondisi yang ditetapkan.

PENGAMBILAN SAMPEL

Ø    Untuk menghindari pencemaran dan pencemaran silang bahan yang diambil :

-      Minimal dalam ruang kelas kebersihan jenis produk yang diproduksi dilengkapi dust extractor

-      Dilengkapi dengan LAF

Ø    Alat pengambil sampel dan wadah hendaklah dari bahan inert dan bersih

Ø    Instruksi pengambilan sampel mencakup :

1.              Metode dan pola pengambilan sampel

2.              Alat yang digunakan

3.              Jumlah sampel yang diambil

4.              Pembagian sampel sesuai kebutuhan

5.              Jenis wadah sampel yang digunakan

6.              Identitas wadah

7.              Peringatan khusus untuk pengambilan sampel bahan steril atau berbahaya

8.              Kondisi penyimpanan

9.              Instruksi cara pemberishan dan penyimpanan alat pengambil sampel

Ø    Tiap  wadah sampel hendaklah diberi label yang menunjukkan

1.              Nama bahan sampel

2.              Nomor bets atau lot

3.              Nomor wadah yang diambil sampelnya

4.              Tanda tangan petugas yang mengambil sampelnya

5.              Tanggal pengambilan sampel

Ø    Sebelum dan sesudah pengambilan sampel, alat yang digunakan hendaklah dibersihkan jika perlu disterilkan dan dipisahkan dari alat lab lain

Ø    Pada saat pengambilan sampel tidak terjadi pencemaran/campur baur terhadap bahan yang diambil. Untuk bahan yang sulit dibersihkan, berbahaya dan berpotensi tinggi menggunakan alat tersendiri.

SAMPEL PERTINGGAL

-   Sampel pertinggal hendaklah mewakili tiap bets bahan atau produk yang diambil sampelnya. Sampel lain juga dapat diambil untuk memantau bagian proses yang paling kritis (misalnya awal dan akhir proses).

VALIDASI METODE ANALISIS

Tujuan validasi metode analisis adalah untuk mengetahui bahwa metode analisis sesuai tujuan penggunaannya

Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis :

1.                   Uji identifikasi

2.                   Uji kuantitatif kandungan impuritas

3.                   Uji batas impuritas

4.                   Uji kuantitatif  zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen tertentu dalam obat

5.                   Metode analsis lain, seperti uji disolusi untuk obat atau penentuan ukuran partikel untuk bahan baku aktif, hendaklah juga divalidasi

KARAKTERISTIK VALIDASI

1.                   Akurasi

2.                   Presisi

3.                   Ripitabilitas

4.                   Intermediate precision

5.                   Spesifisitas

6.                   Batas deteksi

7.                   Batas kuantitas

8.                   Liniearitas

9.                   Rentang

PENGAWASAN SELAMA PROSES

Ø    Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat, prosedur tertulis yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian/pemeriksaan selama proses tiap bets dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian manajemen mutu (pemastian mutu) dan hasilnya dicatat

Ø    Maksud pengawasan yaitu : memantau dan memvalidasi kinerja dari proses produksi

Ø    Prosedur tertulis untuk pengawasan selam proses hendaklah menjelaskan :

-   Titik pengambilan sampel

-   Frekuensi pengambilan sampel

-   Jumlah sampel yang diambil

-   Spesifikasi yang harus diperiksa

-   Batas penerimaan untuk tiap spesifikasi

Ø    Pengawasan selama proses hendaklah mencakup :

-   Semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk hendaklah diperiksa pada saat awal dan selama proses pengolahan ataun pengemasan

-   Kemasan akhir hendaklah diperiksa selama proses pengemasan dengan selang waktu teratur untuk memastikan kesesuaiannya dengan spesifikasi dan memastikan semua komponen sesuai dengan yang ditetapkan dalam prosedur pengemasan induk

Ø    Semua pengawasan selama proses termasuk yang dilakukan personil produksi di area produksi hendaklah dilakukan menurut metode yang disetujui oleh bagian pengawasan mutu dan hasilnya dicatat

DOKUMENTASI SPESIFIKASI

Hendaklah tersedia spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan produk jadi yang disahkan dengan benar dan diberi tanggal; dimana perlu, hendaklah juga tersedia spesifikasi bagi produk antara dan produk ruahan.

UJI MUTU OBAT JADI

Uji mutu obat jadi sesuai atau tidak dengan FI IV dan standard pabrik bila ada

Uji mutu tablet :

1.       Persyaratan kadar

2.       Pemerian

Standard pabrik misalnya bentuk bulat, putih dan penandaan   pada satu sisi dan nama obat atau pabrik di sisi lainnya.

3.       Identifikasi

4.       Uji kemurnian (kadarnya)

5.       Keseragaman sediaan

·    Keseragaman bobot (jika zat aktif ≥ 50 mg)

·    Keseragaman kandungan (jika zat aktif < 50 mg)

6.       Uji disolusi

7.       Penetapan kadar → Spektrofotometer, KCKT, fluorometri

PENGAWASAN MUTU

Bagian dari CPOB yang berhubungan dengan

1.                   pengambilan sampel

2.                   spesifikasi dan pengujian

3.                   organisasi, dokumentasi

4.                   prosedur pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan

5.                   bahan yang belum diluluskan tidak digunakan

6.                   produk yang belum diluluskan tidak dijual atau dipasok sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat.

CATATAN ANALISIS

Catatan analisis hendaklah mencakup :

1.                   Nama dan no bets sampel dan bentuk sediaan

2.                   Nama petugas yang mengambil sampel

3.                   Metode analisis yang digunakan

4.                   Semua data, seperti berat, pembacaan buret, volume dan pengenceran yang dibuat

5.                   Perhitungan dalam unit ukuran dan rumus yang digunakan

6.                   Pernyataan mengenai batas toleransi

7.                   Pernyataan apakah memenuhi atau tidak memenuhi spesifikasi

8.                   Tanggal dan tanda tangan petugas yang melakukan pengujian dan petugas yang memeriksa perhitungan

9.                   Pernyataan diluluskan atau ditolak dan usul pemusnahan yang ditanda tangani serta diberi tanggal oleh petugas berwenang.

PERSYARATAN PENGUJIAN

1.                   Bahan Awal

Tiap bahan awal hendaklah diuji terhadap

-    Spesifikasi

-   Identitas

-   Kekuatan

-   Kemurnian

-   Parameter mutu lain

2.                   Bahan pengemas

Bahan pengemas hendaklah memenuhi spesifikasi dengan penekanan pada kompatibilitas terhadap produk yang diisikan kedalamnya. Cacat fisik berdampak besar, penandaan yang dapat memberi kesan meragukan terhadap kualitas produk hendaklah diperiksa.

3.                   Produk antara dan produk ruahan

-   Untuk keseragaman dan keutuhan bets, pengawasan selama proses hendaklah dilakukan pengujian sampel yang representatif dari tiap bets produk antara dan produk ruahan untuk identitas, kekuatan, kemurnian dan mutunya. Persetujuan dari bagian pengawasan mutu mutlak diperlukan setelah tahap produksi kritis selesai atau bila produk tersimpan lama sebelum tahap produksi selanjutnya dilaksanakan.

-   Produk antara dan produk ruahan yang ditolak hendaklah diberi penandaan dan dikendalikan dengan sistem karantina yang dirancang untuk mencegah penggunaannya dalam proses selanjutnya, kecuali bila produk tersebut dinilai memenuhi syarat untuk kemudian diolah ulang.

4.                   Produk jadi

-   Tiap bets produk jadi hendaklah diuji terhadap spesifikasi yang ditetapkan dan dinilai memenuhi syarat sebelum diluluskan untuk distribusi.

-   Produk jadi yang tidak memenuhi spesifikasi dan kriteria lain yang ditetapkan hendaklah ditolak. Pengolahan ulang dapat dilakukan apabila memungkinkan, namun semua produk hasil pengolahan ulang harus memenuhi semua spesifikasi dan kriteria mutu lain yang ditetapkan sebelum diluluskan untuk distribusi.

ASPEK INSPEKSI DIRI

1.    Personalia

2.    Bangunan termasuk fasilitas untuk personil

3.    Perawatan bangunan dan peralatan

4.    Peralatan

5.    Pengolahan dan pengawasan selama proses

6.    Pengawasan mutu

7.    Dokumentasi

8.    Sanitasi dan hygiene

9.    Penanganan keluhan

10. Pengawasan label