FARMAKOTERAPI KONDISI KHUSUS

FARMAKOTERAPI PADA PASIEN DENGAN KONDISI PATOLOGIS PENYAKIT HATI

DEFENISI

Hati merupakan organ yang sangat penting dalam pengaturan homeostatis tubuh meliputi:

–        Metabolisme

–        Biotransformasi

–        Sintesis

–        Penyimpanan

–        Imunologi

Hati dapat mempertahankan fungsinya bila terjadi gangguan ringan. Pada gangguan berat terjadi gangguan fungsi yang serius dan berakibat fatal.

Penyakit hati adalah suatu istilah untuk sekumpulan kondisi-kondisi, penyakit-penyakit dan infeksi-infeksi yang mempengaruhi sel-sel, jaringan-jaringan, struktur dan fungsi dari hati.

PENYEBAB PENYAKIT HATI

            Beberapa penyebab penyakit hati dan kerusakan hati, yaitu:

•         Infeksi virus hepatitis dapat ditularkan melalui selaput mukosa, hubungan seksual atau darah (parenteral)

•         Zat-zat toksik misalnya alkohol dan obat-obatan tertentu

Ø  Hepatotoksisitas intrinsik (Tipe A, dapat diprediksi)

1.      Parasetamol : nekrosis hati pada pemberian overdosis

2.      Metotreksat : fibrosis dan sirosis pada pengobatan jangka panjang.

3.      Tetrasiklin : microvesicular fatty liver.

4.      Siklofosfamid : nekrosis sel hati akut (jarang).

5.      Kontrasepsi oral : kolestasis.
 

Ø  Hepatotoksisitas idiosinkratik (Tipe B, tidak dapat diprediksi)

1. Klorpromazin, ko-amoksiklav, eritromisin, asam fusidat, glibenklamid, fenotiazin, natrium valproat  menyebabkan kolestasis yang parah
2. Halotan menyebabkan kenaikan serum transaminase yang bersifat sementara, nekrosis sel hati yang parah.
3. Isoniazid menyebabkan peningkatan transaminase.
4. Sulfonamid menyebabkan hepatotoksisitas menyerupai hepatitis virus.
5. Nitrofurantoin menyebabkan kolestasis & hepatitis akut dan kronis.

• Genetika atau keturunan, misalnya hemochromatosis
• Gangguan imunologis, misalnya hepatitis autoimun, yang timbul karena adanya perlawanan sistem pertahanan tubuh terhadap jaringan tubuhnya sendiri yang berakibat peradangan kronis.
• Kanker, seperti hepatocelluller Carsinoma dapat disebabkan senyawa karsinogenik

Dua kelompok besar dari penyakit hati yaitu hepatitis dan serosis

1.      Pasien dengan hepatitis karena infeksi di hati, sel hati dapat berkurang kemampuannya atau mati.

a.       Pasien dengan hepatitis akut biasanya hatinya lembek, metabolism obat menurun dan ada yang memerlukan atau tidak terhadap perubahan dosis obat

b.      Jika pasien berkembang menjadi hepatitis kronik sel hepatosit rusak secara permanen dan akan menyebar dan memerlukan perubahan dosis obat. Jadi dengan kerusakan sel hepatosit yang lama akan berkembang menjadi sirosis hati

2.      Pasien dengan sirosis hati dimana fungsi dari hepatosit secara permanen hilang, jadi regimen dosis obat harus dimodifikasi pada beberapa pasien sirosis

HEPATITIS A

• Termasuk klasifikasi virus dengan transmisi secara enterik.
• Virus tidak memiliki selubung dantahan terhadap cairan empedu
• Seringkali infeksi hepatitis A pada anak-anak tidak menimbulkan gejala
• Pada orang dewasa menyebabkan gejala mirip flu, rasa lelah, demam, diare, mual, nyeri perut, mata kuning dan hilangnya nafsu makan.
• Gejala hilang sama sekali setelah 6-12 minggu.
• Penderita hepatitis A akan menjadi kebal terhadap penyakit tersebut
• Pengobatan: vaksin hepatitis A. dan untuk kekebalan diberikan vaksin berulang-ulang.

HEPATITIS B

• Peradangan kronik pada hati
• Hepatitis yang paling sering didapatkan.
• Sebagian penderita hepatitis B akan sembuh sempurna dan mendapatkan kekebalan seumur hidup, namun sebagian memperoleh kegagalan dalam mendapatkan kekebalan tubuh.
• Sebanyak 1–5% penderita dewasa, 90% neonatus dan 50% bayi akan berkembang menjadi hepatitis kronik dan viremia yang persisten.
• Hepatitis B sangat berisiko bagi pecandu narkotika dan orang yang mempunyai banyak pasangan seksual.

HEPATITIS C

• Tidak bisa terdeteksi selama puluhan tahun tapi bisa merusak organ hati selama perlahan.
• Gejala yang biasa dirasakan antara lain demam, rasa lelah, muntah, sakit kepala, sakit perut atau hilangnya selera makan.
• Kebanyakan penderita tidak menyadari jika dirinya mengidap penyakit ini,karena hanya dirasakan sebagai penyakit flu biasa.

HEPATITIS D

• Virus Hepatitis D (HDV ) atau virus delta adalah virus yang unik, yakni virus RNA yang tidak lengkap, memerlukan keberadaan virus hepatitis B untuk ekspresi dan patogenisitasnya, tetapi tidak untuk replikasinya.
• Penularan melalui hubungan seksual, jarum suntik dan transfusi darah.
• Gejala penyakit hepatitis D bervariasi, dapat muncul sebagai gejala yang ringan (ko-infeksi) atau sangat progresif.

HEPATITIS E

• Gejala mirip dengan hepatitis A
• Gejala: demam, pegal linu, lelah, hilang nafsu makan dan sakit perut
• Penyakit ini akan sembuh sendiri (self-limited), kecuali bila terjadi pada kehamilan, khususnya trimester ketiga, dapat mematikan.
• Penularan hepatitis E melalui air yang terkontaminasi feces. 

 
HEPATITIS F

• Baru ada sedikit kasus yang dilaporkan.
• Saat ini para pakar belum sepakat hepatitis F merupakan penyakit hepatitis yang terpisah.

HEPATITIS G

• Gejala mirip dengan hepatitis C
• Sering kali infeksi dengan hepatitis B atau hepatitis C
• Tidak menyebabkan hepatitis fulminan atau hepatitis kronik.
• Penularan melalui transfusi darah dan jarum suntik.

SIROSIS HATI

Setelah terjadi peradangan dan pembengkakan, hati mencoba memperbaiki dengan membentuk bekas luka atau jaringan parut (Fibrosis). Semakin banyak fibrosis maka hati semakin sulit melakukan fungsinya dan berkembang menjadi sirosis. Sirosis ini dapat terjadi karena hepatitis B dan C, alkohol, perlemakan hati, atau penyakit yang menyebabkan penyumbatan empedu.

Sirosis tidak dapat disembuhkan, pengobatan yang dilakukan hanya untuk menghindari komplikasi yang terjadi, misalnya mual, muntah, keluar darah pada fases, mata kuning serta koma hepatikum. Pemeriksaan yang dilakukan;

•         enzim SGOT-SGPT,

•         waktu protrombin

•         protein (Albumin–Globulin)

•         elektroforesis (rasio Albumin-Globulin terbalik)

KANKER HATI

Kanker hati yang banyak terjadi adalah Hepatocellular carcinoma (HCC). Komplikasi akhir yang serius dari hepatitis kronis, terutama sirosis yang arena virus hepatitis B, C dan hemochromatosis. Pemeriksaan yang dilakukan untuk mendeteksi terjadinya kanker hati adalah AFP dan PIV.

PERLEMAKAN HATI

Terjadi bila penimbunan lemak mencapai 5% dari berat hati atau lebih dari separuh jaringan sel hati.Timbul karena mengkonsumsi alkohol berlebihan (alkoholic steatohepatitis (ASH)) ataupun bukan alkohol (Non alkoholic steatohepatitis (NASH)). Pemeriksaan yang dilakukan SGPT, SGOT dan alkali Fosfatase.

KOLESTASIS DAN JAUNDICE

Kolestasis merupakan keadaan akibat kegagalan produksi dan/atau pengeluaran empedu. Lamanya menderita kolestasis dapat menyebabkan gagalnya penyerapan lemak dan vitamin A, D, E, K oleh usus, juga adanya penumpukan asam empedu, bilirubin dan kolesterol di hati. Adanya kelebihan bilirubin dalam sirkulasi darah dan penumpukan pigmen empedu pada kulit, membran mukosa dan bola mata (pada lapisan skeletal) disebut jaundice. Pada keadaan ini kulit penderita akan terlihat kuning, urin lebih gelap sedangkan fases lebih terang. Pemeriksaan yang dilakukan: Alkali Fosfatase, Gamma GT, Bilirubin Total dan Bilirubin Direk

HEMOCHROMATOSIS

Hemochromatosis merupakan kelainan metabolisme besi yang ditandai dengan adanya pengendapan besi secara berlebihan di dalam jaringan. Penyakit ini bersifat genetik atau keturunan. Pemeriksaan: transferin dan ferritin.

ABSES HATI

Abses hati dapat disebabkan oleh infeksi bakteri atau amuba. Gejala demam dan menggigil.Abses yang diakibatkan karena amubiasis prosesnya berkembang lebih lambat. Yang disebabkan oleh hati bersifat fatal. Tanda-tanda dan gejala klinis:

• Kulit atau sklera mata berwarna kuning (ikterus)
• Badan terasa lelah atau lemah
• Gejala-gejala menyerupai flu, misalnya demam, rasa nyeri pada seluruh tubuh.
• Kehilangan nafsu makan atau tidak dapat makan dan minum
• Gangguan daya pengecapan dan penciuman
• Nyeri abdomen, yang dapat disertai dengan perdarahan usus.
• Tungkai dan abdomen membengkak.
• Di bawah permukaan kulit tampak pembuluh-pembuluh darah kecil, merah dan membentuk formasi laba-laba (spider naevy), telapak tangan memerah (palmar erythema) dan kulit mudah memar (tanda-tanda sirosis).
• Darah keluar melalui muntah dan rektum (hematemesis-melena).
• Gangguan mental, biasanya pada stadium lanjut (encephalopathy hepatic).
• Demam yang persisten, menggigil dan berat badan menurun. Ketiga gejala ini mungkin menandakan adanya abses hati.

FUNGSI HATI

Hati adalah organ penting yang bertanggung jawab terhadap:

• Menyaring darah
• Membuat empedu, suatu zat yang membantu pencernaan lemak
• Memproses dan mengikat lemak pada pengangkutnya (protein) termasuk kolesterol. Gabungan lemak dan protein disebut lipoprotein (Chylomicron, VLDL, LDL, HDL), menyimpan gula dan membantu tubuh untuk mengangkut dan menghemat energi.
• Membuat protein-protein penting, seperti kebanyakan yang terlibat pada pembekuan darah
• Memetabolisme banyak obat-obatan
• Kebanyakan obat larut lemak dimetabolisme dihati, terdiri dari 2 fase :
• Fase 1 :  reaksi oksidasi, hidrolisi, dan reduksi,dimediasi oleh enzim sitokrom P-450, yang mana terikat dengan membrane reticulum endoplasma disamping hepatosit
• Fase 2 : reaksi konjugasi untuk glukoronida, asetat, atau sulfat, mungkin dimediasi dalam hati dengan enzim sitosolik yang terdapat dalam hepatosit
• Menyimpan besi, tembaga, vitamin A dan D, dan beberapa dari vitamin B
• Membuat protein-protein penting seperti albumin yang mengatur pengakutan cairan didalam darah dan ginjal
• Membantu mengurai dan mendaurulang sel-sel darah merah

Jika hati menjadi radang atau terinfeksi, maka kemampuannya untuk melaksanakan fungsi-fungsi ini jadi melemah. Penyakit hati dan infeksi-infeksi adalah disebabkan oleh suatu kondisi yang bervariasi termasuk infeksi virus, serangan bakteri, dan perubahan kimia atau fisik didalam tubuh. Penyebab yang paling umum dari kerusakan hati adalah kurang gizi (malnutrition), terutama yang terjadi dengan kecanduan alkohol.

PENYEBAB DAN RISIKO PENYAKIT

Penyakit hati dapat disebabkan oleh faktor-faktor yang bervariasi. Penyebab-penyebabnya termasuk:

-         Kerusakan-kerusakan bawaan sejak lahir atau kelainan-kelainan hati yang hadir pada kelahiran

-         Kelainan-kelainan metabolisme atau kerusakan dalam proses dasar tubuh

-         Infeksi-infeksi virus atau bakteri

-         Alkohol atau keracunan oleh racun

-         Obat-obat terentu yang merupakan racun bagi hati

-         Kekurangan Gizi (nutrisi)

-         Trauma atau luka 

Penyakit-penyakit hati yang kemungkinan besar terjadi pada anak-anak termasuk:

• Alagille's syndrome, suatu kondisi dimana saluran empedu menyempit dan memburuk, terutama pada tahun pertama kehidupan
• Alpha 1- antitrypsin deficiency, suatu penyakit hati genetik pada anak yang dapat menuju ke hepatitis dan sirosis hati
• Biliary atresia, suatu kondis dimana saluran empedu yang terbentang dari hati ke usus halus adalah terlalu kecil penampangnya atau sama sekali tidak ada
• Galactosemia, suatu penyakit keturunan dimana tubuh tidak dapat mentoleransi gula-gula tertentu didalam susu. Gula-gula ini dapat memperluas, menyebabkan kerusakan yang serius terhadap hati dan organ-organ lainnya dari tubuh.
• Hemorrhagic telangiectasia, suatu kondisi dimana pembuluh darah yang tipis mengizinkan perdarahan yang mudah dan sering dari kulit dan saluran pencernaan
• Hepatitis aktif kronis, suatu peradangan hati yang menyebabkan luka yang meninggalkan parut dan gangguan fungsi hati
• Kanker hati, yang dapat berasal dari kanker pada bagian tubuh lainnya yang telah menyebar ke hati
• Neonatal hepatitis, adalah hepatitis pada bayi baru lahir yang terjadi pada beberapa bulan pertama kelahiran
• Reye's syndrome, suatu kondisi yang menyebabkan meluasnya lemak di hati. Pada beberapa kasus kondisi ini dikaitkan dengan penggunaan aspirin, terutama yang berhubungan dengan chickenpox, influenza, atau penyakit-penyakit lainnya dengan demam
• Thalassemia, satu grup dari anemia yang diwariskan, atau jumlah darah merah yang rendah
• Tyrosinemia, suatu kelainan yang menyebabkan persoalan serius dengan metabolisme hati
• Wilson's disease, suatu kondisi warisan (keturunan) yang menyebabkan meluasnya dari mineral tembaga didalam hati

Penyakit-penyakit hati yang kemungkinan besar terjadi pada orang dewasa termasuk:

• Batu empedu, yang mungkin dapat menyumbat saluran empedu
• Hemochromatosis, suatu kondisi yang menyebabkan tubuh menyerap dan menyimpan terlalu banyak besi. Penumpukan dari besi menyebabkan kerusakan hati dan organ-organ lainnya
• Hepatitis, suatu peradangan dan infeksi dari hati disebabkan oleh salah satu dari beberapa virus-virus
• Penyakit cystic dari hati, yang menyebabkan luka-luka dan massa-massa yang terisi cairan di hati
• Porphyria, suatu kondisi yang menyebabkan kesalahan fungsi dalam bagaimana tubuh menggunakan porphyrins. Porphyrins adalah sangat penting pada pembuatan haemoglobin didalam sel darah merah, untuk mengangkut oksigen keseluruh tubuh
• Primary sclerosing cholangitis, suatu kondisi yang menyebabkan saluran empedu dari hati menyempit karena peradangan dan luka goresan
• Sarcoidosis, suatu penyakit yang menyebabkan suatu perluasan dari luka-luka di hati dan organ-organ lainnya dari tubuh
• Sirosis, suatu kondisi serius yang menyebabkan jaringan dan sel-sel hati diganti oleh jaringan parut
• Type I glycogen storage disease, yang menyebabkan persoalan pada pengontrolan gula darah ketika sesorang sedang puasa 

Penyakit hati yang berhubungan dengan alkohol termasuk:

• Hepatitis alkoholik
• Penyakit fatty liver yang menyebabkan pembesaran hati
• Sirosis alkoholik

EFEK PENYAKIT HATI TERHADAP AKTIVITAS FARMAKOLOGI OBAT

1.      Perubahan terhadap parameter farmakokinetika obat

2.      Perubahan farmakodinamika akibat  proses penyakit yang terjadi

Efek penyakit hati terhadap farmakokinetika obat  terutama disebabkan oleh

·         Obat dimetabolisme oleh satu atau lebih enzim pada sel didalam bagian2 hati yang berbeda.

·         Beberapa obat dan metabolitnya diekskresikan melalui sekresi bilier

Penyakit hati dapat mengakibatkan antara lain:

·         Akumulasi obat

·         Kegagalan membentuk metabolit aktif/inaktif

·         Peningkatan ba oral

·         Efek lain yang terkait ikatan protein dan fungsi ginjal 

TERAPI PADA PENYAKIT HATI

•         Terapi tanpa obat

•         Terapi dengan obat

•         Terapi dengan vaksinasi

•         Terapi transplantasi hati 

TERAPI TANPA OBAT

• Diet seimbang, jumlah kalori yang dibutuhkan sesuai dengan tinggi badan, berat badan dan aktivitas.
• Diet rendah protein, banyak makan sayur dan buah serta melakukan aktivitas sesuai kemampuan untuk mencegah sembelit
• Manjalankan pola hidup teratur
• Konsultasi dengan petugas kesehatan

TERAPI OBAT

• Aminoglikosida:  untuk abses hati yang disebabkan karena bakteri. Diberikan tiga kali dalam sehari secara teratur selama tujuh hari berturut-turut atau atas anjuran dokter
• Antiamuba:dehydroemetine, diiodohydroxyquinoline, diloxanide furoate, emetine, etofamide, metronidazole, secnidazole, teclozan, tibroquinol, tinidazole adalah preparat yang digunakan untuk amubiasis. Dengan terapi ini maka risiko terjadinya abses hati karena amuba dapat diminimalkan
• Antimalaria: klorokuin, dapat juga digunakan untuk mengobati amubiasis. Obat ini mencegah perkembangan abses hati yang disebabkan oleh amuba.
• Antivirus: Lamivudine adalah obat antivirus yang efektif untuk penderita hepatitis B. Obat ini mempengaruhi proses replikasi DNA dan membatasi kemampuan virus hepatitis B berproliferasi. Pengobatan dengan lamivudine akan menghasilkan HBV menjadi negatif pada semua pasien selama 1 bulan. Dalam pengobatan Anti Retroviral (ARV) pada koinfeksi hepatitis C, saat ini tersedia ARV gratis di Indonesia. ARV yang tersedia gratis adalah Duviral (Zidovudine + Lamivudine) dan Neviral (Nevirapine). Sedangkan Efavirenz (Stocrin) tersedia gratis dalam jumlah yang amat terbatas. Didanosine atau Stavudine tidak boleh diminum untuk penderita sedang mendapat pengobatan Interferon dan Ribavirin, karena beratnya efek samping faal hati.
• Thymosin alpha 1 adalah suatu imunomodulator yang dapat digunakan pada terapi hepatitis B kronik sebagai monoterapi atau terapi kombinasi dengan interferon.
• Diuretik tertentu, seperti Spironolactone dan furosemid dapat membantu mengatasi edema yang menyertai sirosis hati, dengan atau tanpa asites. Obat ini tidak boleh diberikan pada pasien dengan gangguan keseimbangan elektrolit atau gangguan ginjal berat karena menyebabkan ekskresi elektrolit
• Kolagogum, kolelitolitik dan hepatic protector, golongan ini digunakan untuk melindungi hati dari kerusakan yang lebih berat akibat hepatitis dan kondisi lain. Misalnya: kalsium pantotenate, L-ornitine-L-aspartate, lactose, metadoxine, phosphatidyl choline, silymarin dan ursodeoxycholic acid
• Multivitamin dengan mineral, golongan ini digunakan sebagai terapi, Sebagai terapi penunjang pada pasien hepatitis dan penyakit hati lainnya. Vitamin terdiri dari vitamin larut lemak (A, D, E, K) dan vitamin larut air (C dan B).
• Terapi dengan Vaksinasi, Interferon mempunyai sistem imun alamiah tubuh dan bertugas untuk melawan virus. Obat ini bermanfaat dalam menangani hepatitis B, C dan D. Imunoglobulin hepatitis B dapat membantu mencegah berulangnya hepatitis B setelah transplantasi hati.
• Terapi dengan Transplantasi Hati, dewasa ini merupakan terapi yang diterima untuk kegagalan hati fulminan yang tak dapat pulih dan untuk komplikasi-komplikasi penyakit hati kronis tahap akhir. Penentuan saat transplantasi hati sangat kompleks. Para pasien dengan kegagalan hati fulminan dipertimbangkan untuk transplantasi bila terdapat tanda-tanda ensefalopati lanjut, koagulapati mencolok (waktu prothrombin 20 menit) atau hipoglikemia. Pada pasien dengan penyakit hati kronis dipertimbangkan untuk transplantasi bila terdapat komplikasi-komplikasi yang meliputi asites refrakter, peritonitis bakterial spontan, ensefalopati, perdarahan varises atau gangguan parah pada fungsi sintesis dengan koagulopati atau hipoalbuminemia.

KLIRENS/ BERSIHAN HATI

Menyatakan volume darah yang berfusi ke hati dan dibersihkan dari obat per satuan waktu, dengan kata lain  klirens merupakan ukuran eliminasi obat yang mampu dilakukan oleh hati

Perhitungan yang mengambarkan metabolism obat hepatik

     CI_H = LBF. ( f_B . CI_int )/ LBF + ( f_B . CI_int )

     Dimana : LBF = aliran darah ke hati

                                                  Fb = bagian obat yang tidak terikat oleh darah

                                                  CIint = clriren intrinsic

Sistem enzim hati yang kompleks dan terstrata mengakibatkan sulit untuk  menentukan klirens hepatik.

PRINSIP PENGGUNAAN OBAT PADA PENDERITA GANGGUAN HATI YANG BERAT:

• Usahakan memilih obat yang eliminasinya melalui ekskresi ginjal.
• Hindari penggunaan obat depresan SSP, diuretik, obat yang menyebabkan konstipasi, antikoagulan oral, kontrasepsi oral, dan obat hepatotoksik.
• Lakukan penyesuaian dosis

Obat-obat berikut ini memerlukan perhatian khusus pada penderita gangguan hati:

a.       Sedatif (benzodiazepin, opioid) : dapat menimbulkan koma.

b.      Diuretik : ensefalopati

c.       Warfarin, AINS, aspirin : penurunan atau gangguan produksi faktor pembekuan darah dapat menimbulkan risiko perdarahan

d.      INH dan rifampisin : mempengaruhi enzim hati

e.       Parasetamol, halotan, isoniazid : terkait dosis

PERTIMBANGAN DOSIS PADA PENYAKIT HATI

Dosis dan interval pemberian obat yang akan diberikan pada pasien dengan gangguan hati harus mempertimbangkan  hal-hal berikut:

1.      Sifat dan Keparahan Penyakit

Jenis dan keparahan penyakit hati mempengaruhi farmakokinetiak obat dalam porsi yang tidak sama besar

2.      Eliminasi Obat

Secara umum obat dimetabolisme dalam tubuh dalam dua bentuk:

·         Fraksi obat yang dieliminasikan dalam bentuk asalnya, fe

·         Fraksi obat yang dimetabolisme, 1-fe

Fraksi ini dapat ditentukan dari klirens hepatik (ClH) dan klirens tubuh total (Cl). Fraksi ini memungkinkan untuk mengetahui klirens total saat fungsi hati berkurang. Obat dengan fe kecil, sangat dipengaruhi oleh fungsi hati 

3.      Rute Adminitrasi Obat

Jika obat mengalami first fast effect sebagian obat akan hilang karena metabolism presistemik dan bioavaibilitasnya akan meningkat. Pengurangan secara terus-menerus terjadi pada kliren hepatic dan pada efek first fast hasilnya kan meningkatkan konsentrasi stdy state untk obat yg diguanakan secara oral.

4.      Ikatan Protein

Hati mempoduksi albumin dan alfa 1 asam glikoprotein adalh dua senyawa protein yang menikat obat2  asam dan basa terutama dalam darah. Pasien dengan sirosis produksi protein ini berkurang sehingga obat bebas meningkat dlm darah karena kurangnya ikatan protein

5.      Laju Darah Hepatik  dan Bersihan Intrinsik

Aliran darah ke hati menurun pada pasien sirosis karena sel hati digantikan oleh jaringan yang tidak berfungsi yg mana akan meningkatkan tekanan dari dalm organ menyebabkan tekanan vena portal tinggi dan juga aliran darah disekitar hati. Penurunan aliran darah hati menyebabkan sebagian obat tetap mengandalkan sel hati dan menekan kliren hepatic obat  sehingga meningkatkan bioavaibilitas obat. 

6.      Obstruksi Bilier

Ekskresi bilier dari beberapa obat dan metabolit terutama konjungat glukoronida akan berkurang.

7.      Perubahan Secara Farmakodinamik

Sensitivitas jaringan dapat terganggu.

8.      Range Terapetik

PENENTUAN DOSIS PADA PASIEN DENGAN PENYAKIT HATI

Uji lab terbatas dalam menentukan fungsi hati aspartese aminotransferase dan alanine amino transferase mendeteksi kerusakan sel hati, bukan menunjukkan fungsi hati sedangkan  serum bilirubin hanya suatu ukuran untuk  menentukan obstruksi bilier. Tak ada tes tunggal yang akurat untuk mengetahui fungsi hati total. Umumnya untuk mengetahui kemampuan hati mematabolime obat yaitu dengan menentukan nilai child pugh pada pasien Penyesuaian  dengan menggunakan metode Child`s Pugh score digunakan sebagai suatu pendekatan untuk menyesuaikan dosis pada pasien dengan penyakit hati.

Prinsip umum penggunaan obat pada pasien penyakit hati yang berat, adalah :

1. Sedapat mungkin dipilih obat yang eliminasinya terutama melalui ekskresi ginjal.
2. Hindarkan penggunaan : obat-obat yang mendepresi susunan saraf pusat (terutama morfin), diuretic tiazid dan diuretic kuat, obat-obat yang menyebabkan konstipasi, antikoagulan oral, kontrasepsi oral, dan obat-obat hepatotoksik.
3. Gunakan dosis yang lebih rendah dari normal, terutama obat-obat yang eliminasi utamanya melalui metabolism hati, dengan cara
1. menurunkan dosis dengan interval pemberian normal
2. memberikan dosis biasa dengan  memperpanjang interval pemberian
3. mengatur besarnya dosis sekaligus interval pemberian

Tidak ada pedoman umum untuk menghitung berapa besar dosis yang harus diturunkan, maka gunakan educated guess atau bila ada, ikuti petunjuk dari pabrik obat yang bersangkutan. Kemudian monitor respon klinik pasien, dan bila perlu monitor kadar obat dalam plasma, serta uji fungsi hati pada pasien dengan fungsi hati yang berfluktuasi.

Penjelasan beberapa obat yang tidak dibolehkan atau dihindarkan penggunaannya pada pasien penyakit hati :

a.       Morfin : merupakan obat yang dimetabolisme terutama pada hati. Jika diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi hati maka akan memperlama kerja hati dalam metabolisme obat sehingga akan memperparah fungsi hati serta morfin atau golongan opiod lainnya akan terakumulasi pada hati dan dapat meningkatkan kadar opiod dalam plasma, sehingga dapat meningkatkan efek samping yang mungkin muncul.

b.      Diuretic tiazid dan diuretic kuat merupakan obat-obat yang seutuhnya dimetabolisme di hati.

c.       Obat-obat hepatotoksik : obat-obat ini akan mempercepat perusakan dari sel-sel hati.

PENENTUAN DOSIS BERDASARKAN CHILD`S PUGH SKOR

Tes/ gejala	Nilai point 1	Nilai poin 2	Nilai poin 3
Total bilirubin (mg/dl) Serum albumin (g/dl) Waktu protrombin (sec) Ascites Pembesaran hati	< 2.0 >3.5 <4 Tidak ada Tidak ada	2.0-3.0 2.8-3.5 4-6 Samar2 Sedang	>3.0 <2.8 >6 Sedang Beberapa

Skor 8–9  penurunan sekitar 25% dari dosis awal dari obat-obat yang terutama (60%) dimetabolisme oleh hati. 

Skor 10  atau lebih penurunan yang signifikan (sekitar 50%) dari dosis awal dari obat-obat yang terutama dimetabolisme oleh hati.

Contoh: Dosis lazim dari suatu obat yang 95 % dimetabolisme hati adalah 500 mg setiap 6 jam dan dosis total per hari adalah 2000 mg. Untuk pasien sirosis hati dengan skor 12 (Child-Pugh score), dosis awal harus dikurangi 50% dari dosis awal menjadi 1000 mg/hari. Obat dapat diresepkan pada pasien 250 mg setiap 12 jam. Pasien harus dimonitor ketat untuk efek farmakologis dan efek toksik dari pengobatan, dan dosis dapat disesuaikan sesuai kebutuhan pasien.