I. TINJAUAN KIMIA FARMASI
1.
DEKTROMETORFAN
HBr
a. Monografi
- BM : 271,4
- Rumus kimia : C18H25NO
- Pemerian : Serbuk hablur, hamper putih sampai agak kuning, tidak berbau
- Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air (larut dalam 60 bagian air) dan dalam 10 bagian etanol 95% ; mudah larut dalam kloroform disertai pemisahan air; praktis tidak larut eter
- Titik lebur/ titik didih : 109,50 dan 112,50C
- pH larutan : 5,2 – 6,5
- Stabilitas :
- Pada suhu > 400C akan lebih mudah terdegradasi
- Lebih mudah terurai dengan adanya udara dari luar
- Inkompabilitas :
- Obat-obat inhibitor MAO
- Obat-obat selektif re-uptake serotonin
- Obat-obat depresan SSP, psikotropika
- Alkohol
- Khasiat : Antitusiv
- Wadah dan penyimpanan : dalam wadah tertutup rapat
b.
Analisa
Kualitatif dan kuantitatif
Kualitatif
Spektrum serapan
ultraviolet larutan (1 dalam 10000) dalam larutan asam klorida P (1 dalam 120)
menunjukkan maksimum dan minimum pada panjang gelombang analisis 278nm. Daya serap masing- masing, dihitung sebagai anhidrat
pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 278 nm, berbeda tidak
lebih 3,0%
Kuantitatif
Timbang seksama ± 700 mg zat, larutkan dalam 60 ml asam asetat glacial P, jika perlu hangatkan sebentar agar larut.
Tambahkan 2 tetes kristal violet LP
dan titrasi dengan asam perklorat 0,1
N LV hingga warna hijau biru. Lakukan penetapan blangko
1
ml asam perklorat 0,1 N setara dengan 27,14
mg C18H25NO
2.
GLISERIL
GUAIKOLAT
a.
Monografi
- 3-(o-Metoksifenoksi)-1.2-propanadiol
- Nama Kimia : Guaifenesin
- Rumus Molekul : C10H14O4
- Berat Molekul : 198,22
- Pemerian : Serbuk hablur, putih sampai agak kelabu; bau khas lemah; rasa pahit
- Kelarutan : Larut dalam air, dalam etanol, dalam kloroform dan dalam propilen glikol; agak sukar larut dalam gliserin.
- Syarat kadar : mengandung , tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0 % dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan
- pH : antara 5 dan 7
- Khasiat : Ekspektoran
- Wadah dan penyimpanan: dalam wadah tertutup rapat
b.
Analisa
Kualitatif dan kuantitatif
Kualitatif
a. Campur
lebih kurang 5 mg dengan satu tetes formaldehida P dan beberapa tetes asam
sulfat P, terjadi warna merah tua hingga ungu
b.
Spektrum serapan ultraviolet larutan (1 dalam
10000) dalam larutan asam klorida P (1 dalam 120) menunjukkan maksimum dan
minimum pada panjang gelombang analisis 276nm.
Daya serap masing- masing, dihitung sebagai anhidrat pada panjang gelombang 276nm.
Kuantitatif
Larutan Uji Timbang seksama ± 100 mg masukkan ke dalam labu ukur 100 ml,
tambahkan kloroform P sampai tanda. Masukkan 4,0 ml larutan ini ke dalam labu
ukur 100 ml, encerkan dengan kloroform P sampai tanda.
Larutan baku Timbang seksama sejumlah Guaifenesin BPFI, larutkan dalam
kloroform P hingga kadar ± 40µg/ml
Prosedur ukur serapan larutan uji dan larutan baku pada panjang
gelombang maksimum ± 276 nm, menggunakan kloroform P sebagai blanko. Htung
jumlah dalam mg, C10HO4 dengan rumus
µg/ml,
Au adalah serapan larutan uji dan As serapan larutan baku.
3. PHENYLPROPANOLAMINE HCL
a. Monografi
- Rumus Kimia : C9H13NO.HCl
- BM : 187,67
- Syarat : mengandung tidak kurang dari 98.0% dan tidak lebih dari 101.0% C9H13NO.HCl, dihitung dari zat yang telah dikeringkan
- Pemerian : serbuk hablur putih, bauaromatis lemah, dipengaruhi oleh cahaya
- Kelarutan : mudah larut dalam air dan etanol, tidak larut eter
- pH : antara 4.2 dan 5.5
- Khasiat : Dekongestan
- Wadah & penyimpnan : dalam wadah tertutup rapat dan tidak tembus cahaya
b. Analisa
Kualitatif dan kuantitatif
Kualitatif
·
Spektrum serapan ultraviolet larutan (1 dalam
10000) dalam larutan asam klorida P (1 dalam 120) menunjukkan maksimum dan
minimum pada panjang gelombang 25 6nm.
Daya serap masing- masing, dihitung sebagai anhidrat pada panjang gelombang 256
nm
·
Larutkan 1 g dalam 10 ml air, tambahkan 10 ml
larutan jenuh natrium karbonat P, campur. Pisahkan endapan dan hampa udar
menggunakan penyaring kaca masir porositas sedang cuci tiga kali, tiap kali
dengan 5 ml air es. Keringkan hablur pada suhu 80 C selama 1 jam. Jarak lebur
fenilpropanolamin antara 101-104
Kuantitatif
Timbang seksam ± 500 mg, larutkan dalam 50 ml asam asetat glacial P.
Tambahkan 10 ml raksa(II) asetat LP dan 2 tetes Kristal violet LP, titrasi
dengan asam perklorat 0,1 N LV hingga terjadi warna hijau. Lakukan penetapan
blangko
1 ml asam perklorat 0,1 N setara dengan 18,77 mg C9H13NO.HCl
4.
CTM
Struktur kimia:
a. Monografi
- Rumus molekul = C16H19ClN2.C4H4O4
- Berat Molekul = 390,87
- Syarat = CTM mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 100,5% C16H19ClN2.C4H4O4, dihitung terhadap zat yang dikeringkan
- Pemerian = serbuk Hablur putih, tidak berbau. Larutan mempunyai ph antara 4 dan5
- Kelarutan = Mudah larut dalam air, larut dalam etanol dan kloroform; sukar larut dalam eter dan dalam benzena.
- Titik Lebur = Antara 1300 dan 1350 C.
- Stabilitas = Mengalami peruraian pada suasana asam.
- OTT = Inkompatibel dengan kalsium klorida, kanamisin sulfat, noradrenalin acid tartrat, pentobarbital sodium, dan meglumine adipiodone
- Khasiat = Antihistamin, sedative
- pKa, koefisien partisi = 9,2
- Penyimpanan = Wadah tertutup rapat tidak tembus cahaya.
b. Analisa
Kualitatif dan kuantitatif
Kualitatif
Spektrum serapan ultraviolet maksimum dan minimum pada 261 nm.
Kuantitatif
Timbang seksama ±500 mg, larutkan dalam 20 ml
asam asetat glacial P, tamabahkan 2
tetes kristal violet LP dan titrasi
dengan asam perklorat 0,1 N LV.
Lakukan penetapan blangko.
1ml asam perklorat 0,1 N LVsetara dengan 19,54 mg C16H19ClN2.C4H4O4
II.
TINJAUAN
FARMAKOLOGI
1. DEKTROMETORFAN HBR
a. Farmakokinetik
Dekstrometorfan diabsorpsi dengan baik setelah pemberian oral dengan kadar serum maksimal dicapai dalam 2,5 jam. Onset efeknya cepat, seringkali 15-30 menit setelah pemberian oral. Belum ada penelitian tentang distribusi volume dekstrometorfan pada manusia, akan tetapi penelitian oleh Silvasti et al. (1989) yang dilakukan pada anjing, distribusi volume dekstrometorfan berkisar antara 5,0-6,4 L/kg. Waktu paruh obat ini adalah 2-4 jam dan lama kerjanya adalah 3-6 jam. Metabolisme dekstrometorfan telah diketahui dengan baik dan telah diterima secara luas bahwa aktivitas terapeutik dekstrometorfan ditentukan oleh metabolit aktifnya yaitu dextrorphan. Dekstrometorfan mengalami metabolisme di hepar oleh enzim sitokrom P-450 dan diubah menjadi dextrorphan
Dekstrometorfan diabsorpsi dengan baik setelah pemberian oral dengan kadar serum maksimal dicapai dalam 2,5 jam. Onset efeknya cepat, seringkali 15-30 menit setelah pemberian oral. Belum ada penelitian tentang distribusi volume dekstrometorfan pada manusia, akan tetapi penelitian oleh Silvasti et al. (1989) yang dilakukan pada anjing, distribusi volume dekstrometorfan berkisar antara 5,0-6,4 L/kg. Waktu paruh obat ini adalah 2-4 jam dan lama kerjanya adalah 3-6 jam. Metabolisme dekstrometorfan telah diketahui dengan baik dan telah diterima secara luas bahwa aktivitas terapeutik dekstrometorfan ditentukan oleh metabolit aktifnya yaitu dextrorphan. Dekstrometorfan mengalami metabolisme di hepar oleh enzim sitokrom P-450 dan diubah menjadi dextrorphan
b.
Farmakodinamik
Empat
puluh tahun yang lalu dekstrometorfan dibuat sebagai obat alternatif dari
morfin. Pada awalnya pemakaian klinis terbatas pada obat antitusif, pada orang dewasa
dosisnya adalah 10 – 30 mg, 3 – 6 kali sehari. Tempat spesifik sentral dimana
dekstrometorfan mempunyai efek antitusif belum jelas, tetapi dekstrometorfan
berbeda dengan golongan opioid, sehingga efek dekstrometorfan tidak ditekan
oleh nalokson. Dekstrometorfan juga mempunyai catatan keamanan yang baik,
sebagai contoh dosis terapetik untuk batuk 1 mg/kg /hr tidak mempunyai side
efek yang berarti, dan tidak menimbulkan komplikasi akibat pelepasan histamin
(Weinbroum et al., 2000)
Kontraindikasi : Hipersensitif terhadap dekstromethrofan
Efek Samping : Pusing, mual, muntah
Interaksi
- Dengan Obat Lain : Beberapa kasus interaksi yang berat
dan fatal (serotonin syndrome) pernah dilaporkan setelah penggunaan
dekstromethrofan pada pasien yang menerima MAOIs. Kemungkinan interaksi dengan
inhibitor cytochrome P450 isoenzime CYP2D6 (amiodarone, fluoxetine,
haloperidol, paroxetine, propafenone, quinidine, dan thioridazine).
2. GLISERIL GUAIKOLAT
a.
Farmakokinetik
Setelah penggunaan oral, gliseril guaiakolat diabsorpsi pada saluran cerna
dengan baik. Ekskresi: terjadi di ginjal dan dikeluarkan melalui urin.
Dengan waktu paruh eliminasi ~ 1 jam.
b.
Farmakodinamik
Mekanisme kerja : menstimulasi
mukosa lambung dan selanjutnya secara reflex meransang sekresi kalenjer
salauran nafas lewat N.vagus, sehingga menurunkan viskositas dan mempermudah
pengeluaran dahak
Indikasi : Produksi sputum yang tidak normal,
batuk.
Pengaruh
- Terhadap Kehamilan : Termasuk dalam kategori C.
- Terhadap Ibu Menyusui : -
3. PHENYL PROPANOLAMINE HCl
a. Farmakokinetik
Setelah
pemakaian secara oral, penilpropanolamin selesai diabsorpsi setelah 2,5 jam.
Melalui suati studi ditemukan hampir 90%
dari obat diekresikan selama 24 jam, dalam bentuk utuh. PPA mengalami
biotransformasi menjadi 4-hidroksinorefedrin dan asam hipurat. T ½ dari
penilpropanolamin adalah 3,9 jam dengan laju eliminasi 1,8 jam
b. Farmakodinamik
PPA bekerja pada reseptor α, β1,β2.
Efek perifer PPA melalui kerja langsung dan melalui pelepasan NE endogen. Kerja tidak
lansungnya mendasari timbulnya takifilaksis terhadapa efek perifernya. Efek
kardiovaskular meningatkan tekanan sistolik, serta denyut nadi membesar.
Peningkatan tekanan darah ini sebagian disebabkan oleh vasokontriksi, tapi
terutama stimulasi jantung yang meningkatkan kontraksi jantung dan curah
jantung. Denyut jantung mungkin tidak
berubah akibat reflex kompleksasi terhadap kenaikan tekanan darah. Aliran darah
ke ginjal dan visceral berkurang sedangkan aliran darah koroner otak dan otot
rangka meningkat. Terjadi bronkorelaksasi yang lemah. Aktivitas uterus
berkurang oleh PPA
Indikasi : melegakan hidung tersumbat
(decongestan).
Efek
samping :
mengantuk, sakit kepala, mual dan muntah.
Bontraindikasi
: sebaiknya
tidak digunakan oleh pasien darah tinggi, hipertiroid, penyakit jantung,
diabetes, glaukoma, hipertropi prostat dan pasien yg mengkonsumsi penghambat
MAO (monoamin oksidase).
4. CTM (Chlorpheniramin Maleat)
a. Farmakokinetik
Setelah pemberian oral atau parental, ctm
diabsorpsi secara baik. Efeknya timbul 15-30 menit setelah pemberian oral dan
maksimal setelah 1-2 jam. Lama kerja CTM setelah pemberian dosis tunggal
umumnya 4-6 jam. Tempat untuk biotransformasi adalah hati, tapi juga ada di
paru dan ginjal. Ctm diekskresikan melalui urine setelah 24 jam, terutama dalam
bentuk metabolitnya
b. Farmakodinamik
CTM
memnghambat efek histamine pada pembuluh darah, bronkus dan bermacam otot
polos, Bronkokontriksi dapat dihambat oleh ctm pada percobaan pada marmot.
Terjadi peninggian permeabelitas kapiler dan edema akibat histamine, dapat
dihambat secara efektif dengan ctm. Ctm dapat menghambat sekresi saliva dan
sekresi kalenjer eksokrin lain akibat histamine. Dalam dosis terapi , ctm tidak
memperlihatkan efek terapi yang berarti pada system kardiovaskular.
III.
TINJAUAN FARMASETIK
1. Formula
Acuan
a.
Dekstrometorfan Sirup
Tiap 5 ml mengandung :
Dekstrometorfan HBr 15 mg
Sirupus Simpleks hingga 5 ml
Penyimpanan : dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya.
Dosis : 1 sampai 4 kali sehari, 1 sampai 2
sendok makan.
b. Gliseril
Guaiakolat Sirupus
Tiap 5 ml mengandung :
Glycerylis Guaicolas 100 mg
Aethanolum 90% 175 µL
Sirupus Simplex hingga 5 ml
Penyimpanan : dalam wadah
tertutup rapat, terlindung dari cahaya.
Dosis : Sekali 1 sampai 2 sendok teh diulangi tiap 2 sampai 4 jam.
c.
Klorfeniramin Maleat Sirup
Tiap 5 ml mengandung :
Chlorpheniramini Maleas 2 mg
Aethanolum 90% 350µL
Zat tambahan yang cocok
secukupnya
Sirupus Simplex hingga 5 ml
Penyimpanan : dalam
wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya.
Dosis :
Dewasa: 3 sampai 4 kali sehari 1 sampai 2 sendok teh, anak sampai 12 tahun: 3 sampai
4 kali sehari 1 sendok tel, bayi: 3 sampai 4 kali sehari ½ sendok teh.
Catatan : Sebagai zat tambahan digunakan : zat pengawet, zat warna dan zat pewangi
2. Sediaan
Beredar
a.
Nama
Dagang : DEXTRAL®
- Produsen : Moles Ayus
- Komposisi : per 5 ml Dektrometorfan HBr 10 mg, Guaifenesin 50 mg, phenylpropanolamin 12,5 mg, chlorpheniramine maleat 1
- Indikasi : Batuk dan pilek
- Dosis : dewasa : 1 sdt3x/hari, Anak 6-12 tahun ½ sdt 3x/hari
b.
Nama
dagang : DEXTROSIN®
- Komposisi : per 5 ml Dektrometorfan HBr HBr 15 mg, Phenyinlpropanolamine HCl 12,5 mg, Diphenhydramine HCl 5 mg, Glyceril guaiacolate 50 mg
- Indikasi : Batuk dan gejala lain yang berhubungan dengan saluran pernapasan
- Dosis : dws : 5 ml 3x/hari, Anak 6-12 tahun 2,5 ml 3x/hari
c.
Nama
dagang : COSYR®
- Komposisi : per 5 ml Dektrometorfan HBr HBr 5 mg, klorfeniramina maleat 1 mg, fenilpropanolamin HCl 12,5 mg, gliseril guaiakolat 50 mg
- Indikasi : Batuk dan pilek, influenza, tuberkolosis, bronchitis,asma bronchial, pertusis, vaksisnasi, batuk psikogenik
- Dosis : dws : 10 ml 3x/hari, Anak 6-12 tahun 5 ml 3x/hari
3. Formula
Direncanakan
Penimbangan
Bahan:
Untuk
1 botol
sirup obat batuk:
Untuk
1000 botol sirup:
No.
|
Bahan
|
Jumlah
bahan untuk 1 botol
|
Perhitungan
|
Jumlah
bahan yang dibutuhkan
|
1
|
DEKTROMETORFAN
HBR
|
120 mg
|
120 mg
x 1000
|
120000
mg = 120 g
|
2
|
PP
|
600 mg
|
600 mg
x 1000
|
600000
mg = 600 g
|
3
|
GG
|
150 mg
|
150 mg
x 1000
|
150000
mg = 150 g
|
4
|
CTM
|
12 mg
|
12 mg x
1000
|
12000
mg = 12 g
|
5
|
Sorbitol
|
36 ml
|
36 ml x
1000
|
36000
ml = 36 L
|
6
|
Nipagin
|
1 mg
|
1 mg x
1000
|
1000 mg
= 1 g
|
7
|
Gliserin
|
9 mg
|
9 mg x
1000
|
9000 mg
= 9 g
|
8
|
Na Saccharin
|
0,3 mg
|
0,3 mg
x 1000
|
300 mg
= 0.3 g
|
9
|
Essence
Strawberry
|
0,015
mg
|
0,015
mg x 1000
|
15 mg =
0.015 g
|
10
|
Eritrosin
|
0,15 mg
|
0,15 mg
x 1000
|
150 mg
= 0.15 g
|
11
|
Aquadest
|
Ad 60
ml
|
Ad 60
ml
|
Ad
60000 ml = ad 60 L
|
4. Alasan
Pemilihan Bahan
1.
Zat Aktif
a. Dektrometorfan HBr
Fungsi : antitusiv
b. Gliseril
guaiakolat
Fungsi : ekspektoran
c. Phenilpropanolamin
HCl
Fungsi : dekongestan
d. Chlorpheniramine
maleat
Fungsi :
antihistamin
2.
Zat Tambahan
a. Sorbitol :
secara luas digunakan sebagai bahan tambahan pada bahan makanan atau sediaan
farmasi. Pada sediaan cair digunakan sebagai penstabil sediaan obat, vitamin
dan suspensi antasid. Sorbitol juga digunakan untuk mencegah kristalisasi pada
tutup botol.
b. Nipagin
: dalam sediaan farmasi nipagin digunakan sebagai pengawet. Nipagin memiliki
aktivitas pada rentang pH yang luas dan aktivitas antimikroba spektrum luas.
c. Gliserin : secara luas digunakan sebagai bahan tambahan
pada bahan makanan atau sediaan farmasi. Pada sediaan cair digunakan sebagai
penstabil sediaan obat. Gliserin juga digunakan untuk mencegah kristalisasi
pada tutup botol.
d. Eritrosin
Kegunaan
= Pewarna
Penyimpanan
= Dalam wadah tertutup baik.
e. Essebse
strawberry
Kegunaan
= Flavoring agent
Penyimpanan
= Dalam wadah tertutup rapat.
f. Na Saccharin
: Dalam sediaan farmasi Na Saccarin digunakan sebagai pemanis. Memiliki tingkat
kemanisan 3000 kali sukrosa.
g. aqua
demineralisata
5. Cara
Kerja
1.
Siapakan
kondisi ruang produksi pada grey area/kelas III. Syarat : jumlah cemaran
partikel/m3 » 0,5 µm, maksimal sebanyak 3,5 juta, cemaran partikel/m3
» 5 µm sebanyak 20 ribu, jumlah cemaran mikroba/m3 maksimal 500,
efisiensi saringan 95%, pertukaran udara> 30 kali/jam, humidif 55% pada 70 ⁰F (21,1 ⁰C)
2.
Siapkan
peralatan. Alat sudah dibersihkan dengan aqua typol 0,5%, etanol 75% dan
terakhir aqua kembali. Beri label “telah dibersihkan”. Set peralatan sesuai
dengan master formula untuk produk yang akan diproduksi. Beri label “siap
digunakan”.
3.
Karyawan
harus sehat dan tidak berpenyakit menular. Diruang ganti pakaian, karyawan
harus melepas sepatu, mencuci tangan dengan menggunakan cairan antiseptic
khusus, keringkan, lalu ganti pakaian rumah dengan pakaian khusus produksi,
kenakan tutup kepala, sarung tangan dan serta sepatu khusus. Karyawan masuk ke
ruang produksi melalui airlock khusus karyawan yang telah dilengkapi air
shower. Hal ini untuk mencegah perpindahan mikroba dari luar ke ruang produksi.
Masuk ke ruang produksi, sebelah ujung tidak boleh dalam keadaan terbuka untuk
mencegah aliran udara luar masuk ke ruang produksi
4.
Botol
dan tutup botol dicuci dengan Na pyrophospat 0.5% dengan mesin cuci otomatis.
Cuci dan bilas dengan aqua demineralisata keringkan dengan tunnel dryer suhu 600C
selama 2 jam. Dinginkan selama satu jam dalam suhu kamar, bawa ke ruang
produksi melalui air lock khusus bahan kemasan primer.
5.
Bahan
baku diambil dari gudang bahan baku. Kirim ke ruang penimbangan kelas III
mellalui airlock. Timbang sesuai dengan master formula. Cek oleh kepala regu
dan kepala unit. Setelah OK kirim ke ruang produksi melalui air lock khusus
bahan baku
6.
Bahan
pengemas sekunder diambil dari gudang bahan kemas, desuai dengan master formula
/ CPB produk yang akan diproduksi. Kirim ke ruang packing sekunder (black
area). Cetak no batch dan tanggal ED sesuai master formula. Cek oleh kepala
regu dan kepala unit. Kalau sudah OK baru siap untuk dipakai mengemas produk
7.
Semua
bahan baku dan bahan pengemas yang diambil dari gudang penyimpanan
masing-masing telah mengalami QC terlebih dahulu pada masa karantina. Bahan
yang dipakai adalah yang telah lulus QC. Bila tidak memenuhi spesifikasi
standar, maka bahan harus direject, dimusnahakan langsung atau dirusak terlebih
dahulu.
8.
Ruang
Produksi
-
Dekstrometorfan, Phenil Propanol Amin, Gliseryn
Guaiakolat, Na Saccarin, Nipagin dan sorbitol, pewarna eritrosin dan dimasukkan
ke mixing tank aduk 100 rpm selama 10 ment alirkan ke super mixer melalui
vakum.
-
Essens strawberry dimasukkan ke mixing tank aduk 100 rpm
selama 10 menit alirkan ke super mixer melalui vakum.
-
Tambahkan Gliserin, zat aktif yang tidak terlarut air
(CTM), masukkan ke super mixer dan aqua demineralisata ad 60 L dan aduk selama
30 menit.
-
Alirkan secara berulang melalui filter penyaring secara
vakum, sehingga didapat filter yang jernih.
-
Filtrat dialirkan ke storage tank melalui vakum, beri
label “quarantine” untuk dilakukan IPC oleh QC.
9. Evaluasi
Sediaan
10. Apabila produk sudah lulus QC, Sirup
dimasukkan ke dalam botol serta dilabel.
11. Tiap
15 menit selama proses pengisian operator akan melakukan IPC: (1)keseragaman
volum dengan cara membandingkan dua botol produk pengisian dengan botol standar
kalibrasi, (2)kekencangan tutup botol secara manual, (3) kelengkapan register,
batch dan expired date.
12. Setelah pengisian, produk yang telah disusun
pada rak khusus dikarantina, beri label “quarantine”, lakukan IPC: (1)uji
volume terpindahkan, (2)stabilitas sediaan, (3)pengambilan produk untuk retain sample.
13. Bila
lulus uji produk tersebut dikirim ke packing sekunder botol, brosur dan sendok
teh yang dimasukkan ke inner botol, lalu masukkan ke outer box, beri nomor
batch register pada outer box. Cek akhir.
14. Kirim ke gudang produk jadi,
lakukan serah terima dari bagian produksi ke bagian logistic
6. Evaluasi
Sirup
1)
Pemeriksaan
penampilan
Meliputi pemeriksaan visual yaitu bebas dari kerusakkan, dari
kontaminasi bahan baku atau dari pengotoran saat proses pembuatan.
2)
Kejernihan
Lakukan dengan
menggunakan tabung reaksi alas datar diameter 15mm hingga 25mm, tidak berwarna,
transparan, dan terbuat dari kaca netral.masukan ke dalam 2 tabung reaksi
dengan masing2 larutan zat uji dan suapensi padanan yang sesuai secukupnya.yang
dibuat segar dengan cara seperti tertera
dibawah sehingga volume larutan dalam tabung reaksi terisi setinggi tepat
40mm.bandingkan kedua isi tabung setelah 5 menit pembuatan suspensi padanan
dengan latar belakang hitam.pengamatan di lakukan di bawah cahaya yang
terdifusi, tegak lurus ke arah bawah tabung.difusi cahaya harus harus
sedemikian rupa sehingga suspensi padanan I dapat langsung dibedakan dengan air
dari suspensi padanan II.
3)
Viskositas
dan sifat alir
Pengukuran
kekentalan yang umum digunakan pengukuran kekentalan meliputi penetapan waktu
yang dibutuhkan oleh sejumlah volume tertentu cairan untuk mengalir melalui
kapiler yang sering digunakan adalah
viskositas oswald dan ubbelohde.
-
Viskositas
tipe oswold. Isi tabung dengan sejumlah tertentu (atur pada suhu 20 ± 0,1) atur
meniskus cairan dalam tabung kapiler hingga garis graduasi terbatas dengan
bantuan tekanan atau penghisapan. Buka kedua tabung pengisi bebas ke dalam
wadah melawan tekanan atsmosfer (catatan kegagalan membuka salah satu tabung
akan menyebabkan kesalahan pengamat/catat waktu dalam detik yang diperlukan
cairan untuk mengalir dari batas atas hingga batas bawah dalam tabung kapiler)
-
Viskometer
tipe ubbelahde. Masukan sejumlah minyak kedalam tabung pengisi (atur pada suhu
20 ± 0,1) dan pindahkan ke tabung kapiler dengan pengisapan perlahan dan
hati-hati untuk mencegah terbentuknya gelembung udara dalam cairan yang menutup
lubang udara tabung dan tabung kapiler agar cairan udara dapat mengalir bebas
kedalam wadah melawan tekanan atsmosfer, catat waktu dalam detik yang diperlukan
cairan untuk mengalir dari batas atas hingga batas bawah dalam tabung kapiler.
Perhitungan:
Tabung
konstan viskometr (K), dengan rumus :
K=V/dt
V=kekentalan
cairan yang diketahui dalam sentipoise
d=bobot
jenis cairan uji
t=waktu
mengalir cairan dalam detik, dari batas atas hngga bata bawah dalam tabung
kapiler
-
Jika
viskositas diperbaiki maka harus di kalibrasi ulang karena perbaikan sering
kali menyebabkan perubahan bermakna pada konstanta
4)
Tingkat
keasaman
Harga pH
adalah harga yang diberikan oleh alat potensiometric (pH meter) yang sesuai,
yang telah dibakukan sebagaimana mestinya yang mampu mengukur pH sampai 0,05
unit Ph menggunakan hidrogen, elektroda dan elektroda pembanding yang sesuai
seperti elektroda kalomel/eletroda perak klorida. Alat harus mampu menunjukkan
potensial dari elektroda dan untuk pembukuan pH menggunaka potensial yang dapat
diatur kesirkuit pembekuan-nol asimetri/kalibrasi dan harus dapat mengontror
dalam milivolt perubahan unit pada pembacaan pH melalui kendali, suhu.
Pengukuran dilakukan pada suhu 20°±2° kecuali dinyatakan lain dalam
masing-masing monografi. Skala pH ditetapkan dengan persamaan:
pH=pHs
+(E-Es)/k
E dan Es
adalah potensial terukur dengan sel galvorak berisi larutan uji dinyatakan
sebagai pH dan larutan dapar untuk pembakuannya yang tepat dinyatakan senagai
pHs.harga k perubahan dalam potensial unit pH.
5)
Bobot
jenis
Didasarkan
pada perbandingan bobot zat diudara pada suhu 25°t terhadap bobot air dalam
volume dan suhu yang sama.bila suhu ditetapkan dalam monografi, bobot janis
adalah perbandingan bobot zat diudara pada suhu yang telah ditetapkan terhadap
bobot air dengan volume dan suhu yang sama.bila pada suhu 25°t tidak terbentuk
padat, tetapkan bobot jenis pada suhu yang tertera pada masing-masing monografi
dan mengacu pada air pada suhu 25°c.
Prosedur:
Gunakan
piknometer bersih, keringkan dan telah dikalibrasi dengan menetapkan bobot
piknometer dan bobot air yang baru didihkan pada suhu 25° ukur hingga suhu zat
uji lebih kurang 25°, masukkan kedalam piknometr atur suhu piknometer setelah
diisi hingga suhu 25°t.buang kelebihan zat uji dan timbang.kurangkan bobot
piknometr kosong dengan piknometer yang telah diisi.bobot jenis suatu zat
adalah hasil yang diperoleh dengan membagi bobot zat dengan bobot air dalam
piknometer kecuali dinyatakan lain dalam monografi keduanya ditetapkan pada
suhu 25°C.
6). Penetapan Kadar Zat Aktif dalam Sediaan Sirup
Karena sirup
merupakan produk sediaan yang larut dalam air, maka penetapan kadar zat aktif yang terkandung di dalamnya dapat
ditentukan dengan titrasi sesuai dengan monografi masing-masing zat aktif.
IV.
ASPEK KEFARMASIAN
1. Aspek
Industri
a.
Perencanaan
Pihak
pemasaran akan mengetahui keadaan pasar terhadap obat yang diproduksi dan bila
terjadi peningkatan permintaan maka unit pemasaran akan memberitahukan kepada
pihak atau unit produksi.
b.
Pengadaan
Bila
akan dilakukan produksi panitia pengadaan bagian gudang mempersiapkan semua
bahan yang diperlukan. Di gudang bahan
baku disimpan di tempat yang sesuai dengan kestabilan dan sifat dari zat aktif
atau bahan tersebut. Dimana, vitamin C disimpan dalam wadah tertutup rapat dan
terlindung dari cahaya.
c.
Produksi
Dalam
produksi obat dilakukan oleh bagian PPIC kemudian bagian PPIC mengeluarkan
surat untuk memproduksi sediaan dan catatan pengelolaan batch ke bagian
produksi serta surat permintaan pemesanan barang ke gudang. Bagian produksi
akan memproduksi setelah semua bahan diperiksa QC dan dinyatakan memenuhi
syarat dan akan di produksi sesuai CPOB. Selama produksi dilakukan IPC dan QC.
d.
Pemasaran
Produksi
yang telah jadi akan dikeluarkan berdasarkan permintaan PBF, pengeluaran
berdasarkan FIFO & FEFO.
2. Aspek
Rumah Sakit
Pengadaan
didasarkan berdasarkan perencanaan yang diusulkan ke IFRS, jika produk pada
gudang sudah berkurang jumlahnya maka dipesan ke PBF.Setelah barang diterima,
dilakukan pengecekan jumlah kemasan, No Reg dan ED. Produk disimpan di gudang
berdasarkan system FIFO & FEFO.Obat diserahkan ke tangan pasien disertai
informasi mengenai obat tersebut.
3. Aspek
Apotek
Bila
persediaan obat telah berkurang di gudang maka obat dipesan ke PBF. Barang yang
telah diterima akan dicek, dicatat, dan dilakukan pembukuan. Kemudian disimpan
di gudang dan dikeluarkan berdasarkan system FIFO & FEFO.
4. Aspek
Undang-undang
Berdasarkan
S.P Menkes RI No. 633/Ph/1962, maka sirup ini termasuk ke dalam daftar
obat bebas terbatas.
V.
ASPEK GMP
Pedoman
CPOB sesuai dengan Badan POM meliputi 12 aspek yaitu: manajemen mutu,
personalia, bangunan dan fasilitas, peralatan, sanitasi dan hygiene, produksi,
pengawasan mutu, inspeksi diri dan audit mutu, penanganan keluhan produk dan
penarikan kembali produk dan produk kembalian, dokumentasi, pembuatan dan
analisis berdasarkan kontrak, serta kualifikasi dan validasi.
1. Manajemen
Mutu
Dalam
pembuatan obat ini, industry farmasi harus menyesuaikan dengan tujuan
penggunaanya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar dan
tidak menimbulkan resiko yang membahayakan pengguna.Manajemen mutu harus dapat
mencapai tujuan mutu secara konsisten yang didesain secara menyeluruh dan
ditetapkan secara benar.
Unsur
dasar manajemen mutu adalah struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber
daya. Tindakan sistematis dilakukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat
kepercayaan yang tinggi, sehingga produk yang dihasilkan selalu memenuhi
persyaratan yang telah ditetapkan.Keseluruhan tindakan tersebut disebut
Pemastian Mutu.
Dalam
aspek manajemen mutu terdapat hal-hal penting, yaitu:
a.
Pemastian
Mutu (QA)
Pemastian
mutu merupakan totalitas semua pengukuran yang dibuat dengan tujuan untuk
memastikan bahwa sirup ini dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan
pemakaiannya.
b.
Cara
Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)
Bagian
dari pemastian mutu yang memastikan bahwa sirup ini dibuat dan dikehendaki
secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai dengan tujuan
penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk. CPOB
mencakup semua produksi dan pengawasan mutu.
c.
Pengawasan
Mutu (QC)
Bagian
dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian
yang diperlukan dan relevan telah dilakukan dan bahan yang belum diluluskan
tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak dapat dijual atau
dipasok sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat. Fungsi
pengawasan mutu bersifat independen dari bagian lain.
d.
Pengkajian
Mutu Produk
Pengajian
mutu produk dilakukan secara berkala terhadap semua obat terdaftar, temasuk
produk ekspor untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuain dari spesifikasi
bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi, untuk melihat trend dan
mengidentifikasi perbaikan, ini dilakukan tiap tahun dan didokumentasikan, dengan
mempertimbangkan kajian ulang sebelummya.
2. Personalia
Jumlah
karyawan yang ditetapkan harus memiliki cukup pengetahuan, keterampilan dan
kemampuan sesuai dengan bidangnya, memiliki kesehatan mental dan fisik yang
baik sehingga mampu melaksanakan tugasnya secara professional dan sebagaimana
mestinya, serta mempunyai sikap dan kesadaran tinggi untuk melaksanakan sesuai
CPOB.
Hal-hal
yang harus diperhatikan adalah:
a.
Organisasi,
kualifikasi dan tanggung jawab
Bagian
produksi dan bagian pengawasan mutu dalam struktur organisasi dipimpin oleh
apoteker yang berbeda agar tanggung jawab dan wewenang kedua bagian tersebut
jelas.Masingmasing bagian diberi wewenang penuh dan sarana yang cukup untuk
melaksanakan tugasnya secara efektif dan efisien. Kedua bagian tersebut tidak
boleh mempunyai kepentingan lain di luar organisasi pabrik, sehingga dapat
menghambat, membatasi tanggung jawab bagian tersebut, dan menimbulkan
pertentangan kepentingan pribadi atau financial. Selain itu, seorang manager
produksi dan pengawasan mutu harus seorang apotekr yang terampil, terlatih dan
memiliki pengalaman praktis yang memadai dibidang industry farmasi dan
keterampilan dalam kepemimpinan sehingga memungkinkan melaksanakan tugas secara
professional.
Seorang
manager produksi memiliki wewenang serta tanggung jawab penuh untuk mengelola
produksi oabta, bertanggung jawab atas kualitas obat, baik dengan manager
pengawasan mutu maupun manager teknik.
Seorang
manager pengawasan mutu memiliki wewenang dan tanggung jawab penuh dalam
seluruh tugas pengawasan mutu yaitu dalam penyusunan verifikasi dan pelaksanaan
seluruh prosedur pengawasan mutu. Selain itu, seorang manager pengawasan mutu
memiliki wewenang untuk meluluskan bahan awal, produk antara, produk ruahan dan
obat jadi bila produk itu sesuai dengan spesifikasinya, atau menolaknya bila
tidak cocok dengan spesifikasinya atau bila tidak dibuat sesuai dengan prosedur
yang disetujui dan kondisi yang ditentukan.
Manager
produksi dan manager pengawasan mutu bersama-sama bertanggung jawab atau ikut bertanggung
jawab dalam penyusunan dan pengesahan prosedur-prosedur tertulis, pemantauan
dan pengawasan lingkungan pembuatan obat, kebersihan pabrik dan validasi proses
produksi, kalibrasi alat-alat pengukur, latihan personalia, pemberian
persetujuan terhadap pemasok bahan dan kontraktor, pengamanan produk dan bahan
terhadap kerusakan dan kemunduran mutu dan dalam penyimpanan catatan-catatan.
Tenanga
penunjang untuk membantu tenaga inti di atas, ditunjuk tenaga yang terampil
dalam jumlah yang sesuai untuk melaksanakan supervise langsung dibagian
produksi dan pengawasan mutu. Disamping staf tersebut diatas tersedia tenaga
yang terlatih secara teknis dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan
kegiatan produksi dan pengawasan mutu yang sesuai dengan prosedur dan
spesifikasi yang telah ditentukan, serta memahami petunjuk kerja yang
tertulis.Tanggung jawab diberikan kepada setiap karyawan tidak boleh berlebihan
sehingga dapat mecegah timbulnya resiko terhadap mutu obat.
b.
Pelatihan
Pelatihan
diberikan pada seluruh karyawan, baik yang berhubungan langsung dengan proses
produksi obat maupun tidak. Karyawan dilatih mengenai kegiatan yang sesuai
dengan tugasnya dan prinsip CPOB.Pelatihan ini diberikan oleh tenaga
ahli.Perhatian khusus dalam pelatihan diberikan kepada mereka yang bekerja
diruang steril dan bekerja menggunakan bahan yang mempunyai resiko tinggi yang
berbahaya, toksik dan menimbulkan sensitifitas.
Latihan
mengenai CPOB dilakukan secara berkesinambungan dan dengan frekuensi yang
memadai untuk menjamin agar para karyawan memahami dan mengerti betul dengan
persyaratan CPOB dilaksanakan menurut program tertulis yang telah disetujui
oleh manager produksi dan manager pengawasan.
3. Bangunan
dan fasilitas
Bangunan
untuk pembuatan obat memiliki ukuran, rancang bangunan, konstruksi serta letak
yang memadai sehingga memudahkan dalam pelasanaan kerja, pembersihan dan
pemeliharaan yang baik. Sarana kerja yang memadai diperlukan untuk meminimalkan
resiko terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan berbagai kesalahan lain yang
dapat menurunkan mutu sehingga dapat dihindarkan dan dkendalikan.
Syarat-syarat
bangunan dan fasilitas menurut CPOB adalah sebagai berikut:
·
Lokasi
bangunan dirancang untuk mencegah terjadinya pencemaran dari lingkungan
sekitar, seperti pencemaran dari udara, tanah dan air.
·
Gedung
dirancang dan dipelihara agar terlindung dari pengaruh cuaca, banjir, rembesan
melalui tanah serta masuk dan bersarangnya hewan.
Pertimbangan
dalam menentukan rancang bangunan dan tata letak bangunan adalah sebagai
berikut:
a.
Kesesuaian
dengan kegiatan lain, yang dilakukan dalam sarana yang sama atau dalam sarana
yang berdampingan.
b. Tata letak ruang yang sedemikian
rupa untuk memungkinkan kegiatan produksi dapat dilaksanakan secara efektif dan
efisien.
Permukaan bagian dalam ruangan, dinding, lantai dan
langit-langit di desain licin, bebas dari keretakan dan sambungan terbuka serta
mudah dibersihkan serta didesinfeksi.Lantai dan dinding di daerah pengolahan
dibuat dari bahan kedap air, permukaannya rata dan memungkinkan pembersihan
secara cepat dan efisien.Sudut-sudut antara dinding dan langit-langit dalam
daerah-daerah kritis dibentuk lekungan.
Bangunan mendapatkan penerangan yang efektif dan
memiliki ventilasi dengan fasilitas pengendali udara.
Pencegahan kontaminasi silang dilakukan terhadap
bahan biologi aktif atau produk obat seperti steroid tertentu atau bahan
sitotoksik yang dalam jumlah sangat sedikit dapat menyebabkan sfek fisiologis.
Pembagian kelas ruangan dilakukan untuk memisahkan
ruangan di dalam bangunan produksi, seperti ruangan ganti pakaian, ruangan
bahan baku dan ruangan pengolahan produksi. Tersedianya sarana penyimpanan
dengan kondisi khusus, seperti suhu, kelembaban dan keamanan tertentu.Pembuatan
saluran air limbah cukup besar dan mempunyai bak control yang baik.
4. Peralatan
Peralatan
yang digunakan dalam pembuatan sirup ini memiliki rancang bangunan dan
konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditemparkan dengan tepat,
sehingga mutu yang dirancang seragam dari batch ke batch serta untuk memudahkan
pembersihan dan peralatan.
a.
Desain
dan kontruksi
-
Peralatan
yang digunakan tidak bereaksi atau menimbulkan akibat bagi bahan yang diolah.
-
Peralatan
dapat dibersihkan dengan mudah baik bagian dalam maupun bagian luar serta
peralatan tersebut menimbulkan akibat yang merugikan terhadap produk.
-
Peralatan
yang digunakan dalam pengolahan bahan kimia yang mudah terbakar, ditempatkan di
daerah dimana digunakan bahan yang mudah terbakar, dilengkapi dengan
perlengkapan elektris yang kedap eksplosif serta dibumikan dengan sempurna.
-
Peralatan
yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji dan mencatat, dikalibrasi
menurut suatu program dan prosedur yang tepat.
b.
Pemasangan
dan penempatan
-
Pemasangan
dan penempatan peralatan diatur sedemikian rupa sehingga proses produksi dapat berjalan
dengan efektif dan efisien.
-
Saluran
air, uap, udara bertekanan atau hampa udara hendaklah dipasang sedemikian rupa
sehingga mudah dicapai selama kegiatan berlangsung.
-
Tiap
peralatan utama diberi nomor pengenal yang jelas.
-
Semua
pipa, tangki, selubung pipa uap atau pipa pendingin diberi isolasi yang baik
untuk mencegah kemungkinan terjadinya cacat dan memperkecil kehilangan energi.
-
System-sistem penunjang seperti system
pemanasan, ventilasi, pengatur suhu, udara, air minum, kemurnian air, penyulingan
air dan fasilitas yang lainnya divalidasi untuk memastikan bahwa sistem-sistem
tersebut senantiasa berfungsi sesuai dengan tujuan.
c.
Pemeliharaan
-
Peralatan
dirawat menurut jadwal yang tepat agar tetap berfungsi dengan baik dan mencegah
terjadinya pencemaran yang dapat merubah identitas, mutu atau kemurnian produk.
-
Prosedur-prosedur
tertulis untuk perawatan peralatan dibuat dan dipatuhi.
-
Catatan
mengenai pelaksanaan pemeliharaan dan pemakaian suatu peralatan utama dicatat
dalam buku catatan harian. Catatan untuk peralatan yang digunakan khusus untuk
satu produk saja, dimasukkan kedalam catatan produksi batch produk tertentu.
5. Sanitasi
dan Higiene
Tingkat
sanitasi dan hygiene yang tingi diterapkan pada setiap aspek pembuatan
obat.Ruang lingkup santitasi dan hygiene meliputi personalia, bangunan,
peralatan dan perlengkapan, produksi serta wadahnya, setiap hal yang dapat
merupakan sumber pencemaran produk.Sumber pencemaran dihilangkan melalui suatu
program sanitasi dan hygiene yang menyeluruh dan terpadu.
a. Personalia
-
Semua
karyawan menjalani pemeriksaan kesehatan sebelum dan selama bekerja, dan
pemeriksaan mata secara berkala.
-
Semua
karyawan menerapkan hygiene perorangan yang baik.
-
Tiap
karyawan yang mengidap suatu penyakit yang dapat merugikan kualitas produk dilarang
menangani bahan-bahan sampai sembuh kembali.
-
Semua
karyawan melaporkan keadaan yang dapat merugikan produk.
-
Pemakaian
sarung tangan untuk menghindari sentuhan
langsung antara tangan dengan bahan dan produk.
-
Karyawan
menggunakan pakaiana pelindung untuk keamanan sendiri.
-
Hanya
pwtugas yang berwenang yang boleh memasuki bangunan dan fasilitas daerah
terbatas.
-
Karyawan
diinstruksikan agar mencucui tangan sebelum memasuki daerah produksi.
-
Merokok,
makan dan minum dilarang didaerah produksi, laboratorium, dan daerah lain yang
dapat merugikan produk
-
Prosedur
perorangan diberlakukan bagi semua orang.
b. Bangunan dan fasilitas
-
Gedung
dirancang dan dibangun dengan tepat untuk memudahkan pelaksanaan sanitasi yang
baik.
-
Toilet
dengan ventilasi yang tersedia cukup
-
Tempat
penyimpanan pakaian memadai.
-
Tempat
pencucian diletakkan diluar daerah steril.
-
Penyimpanan,
penyiapan dan konsumsi makanan dibatasi didaerah khusus dan memenuhi standar
kebersihan.
-
Sampah
tidak boleh dibiarkan menumpuk dan dikumpulkan dalam wadah yang sesuai.
-
Rodentisida,
insektisida, bahan fumigasi, dan bahan pembersih tidak boleh mencemari
peralatan dan bahan.
-
Ada
prosedur tertulis (SOP/ Standard Operation Prosedure) yang menunjukkan
penanggung jawab sanitasi dan hygiene.
c. Pembersihan dan Peralatan
-
Peralatan
dibersihkan, dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih serta diperiksa
kembali kebersihannya sebelum dipakai.
-
Pembersihan
dilakukan dengan cara vakum atau basah, dan sedapat mungkin dihindari
pencemaran produk.
-
Pembersihan
dan penyimpanan alat dan bahan pembersih dilakukan dalam ruangan yang terpisah
dari pengolahan.
-
Prosedur
yang tertulis untuk pembersihan dan sanitasi dibuat, dipatuhi dan dilaksanakan.
-
Catatatn
pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan inspeksi diri disimpan.
Validasi prosedur pemberishan dan
sanitasi
Prosedur sanitasi dan hygiene
divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan prosedur yang
bersangkutan cukup efektif dan selalu memenuhi persyaratan.
6. Produksi
Produksi
dilaksanakan dengan prosedur yang telah ditetapkan yang dapat menjamin produk
obat yang memenuhi spesifikasi yang ditentukan.
a.
Bahan
Awal
§
Semua
pemasukan, pengeluaran dan sisa bahan dicatat, meliputi keterangan mengenai
persediaan.
§
Setiap
bahan awal ditetapkan memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan nama yang
dinyatakan dalam spesifikasi.
§
Untuk
setiap kiriman dan batch diberi nomor rujukan yang menunjukkan identitas yang
jelas.
§
Pada
saat penerimaan barang dilakukan pemeriksaan visual, dan contoh yang diambil
petugas, diuji terhadap spesifikasi bahan yang bersangkutan.
§
Kiriman
bahan awal dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk dipakai.
§
Label
dipasang oleh petugas yang ditunjuk oleh penanggung jawab pengawasan mutu.
§
Persediaan
awal diperiksa dalam selang waktu tertentu.
§
Bahan
awal yang tidak stabil oleh pengaruh suhu, disimpan dalam suhu udara yang
diatur.
§
Bahan
awal yang cenderung rusak potensinya dalam penyimpanan dinyatakan batas
umurnya.
§
Pengeluaran
bahan awal dilakukan oleh petugas yang berwenang.
§
Tersedianya
daerah penyerahan yang tersisa untuk mencegah adanya kontaminasi silang.
§
Semua
bahan awal yang tidak memenuhi syarat diberi tanda silang, disimpan terpisah
dan secepatnya dimusnahkan atau dikembalikan ke pemasok.
b.
Validasi
proses
§
Semua
proses produksi di validasi dengan tepat dan dilaksanakan dengan tepat menurut
prosedur yang telah ditetapkan dan hasilnya disimpan.
§
Sebelum
suatu proses pengolahan induk ditetapkan, dilakukan langkah-langkah untuk
membuktikan kecocokan dengan pelaksanaan produksi.
§
Perubahan
peralatan atau bahan disertai dengan tindakan validasi ulang.
§
Proses
dan prosedur yang kritis dievaluasi kembali secra rutin.
c.
Pencemaran
Pencemaran
kimiawi atau mikroba terhadap suatu obat yang dapat merugikan kesehatan atau
mengurangi daya terapetik atau mempengaruhi kualitas suatu produk, tidak dapat
diterima.
d.
System
penomoran batch dan lot
§
System
penomoran dijabarkan secara rinci
§
System
penomoran saling berkaitan dengan produk yang dibuat.
§
System
penomoran menjamin bahwa nomor tidak digunakan berulang dan memudahkan
penandaan suatu produk bila terjadi sesuatu.
§
Pemberiaan
nomor dicatat dalam buku harian.
e.
Penimbangan
dan penerimaan
§
Metode
penanganan, penimbangan, perhitungan dan penyerahan bahan dan produk tercakup
dalam prosedur tertulis.
§
Semua
pengeluaran bahan dan produk didokumentasikan.
§
Bahan
dan produk yang boleh diserahkan hanya yang telah diluluskan oleh pengawasan
mutu.
§
Sebelum
dilakukan penimbangan dilakukan pemeriksaan terhadap penandaan.
§
Kapasitas,
ketepatan, dan ketelitian alat timbang sesuai dengan jumlah bahan.
§
Pada
saat penimbangan, pengukuran dilakukan pembuktian kebenaran ketepatan identitas
dan jumlah bahan.
§
Kebersihan
tempat penimbangan dan penyerahan dijaga.
§
Penimbangan
dan penyerahan menggunakan peralatan yang cocok dan bersih.
§
Bahan
baku yang diserahkan diperiksa ulang untuk meminimalkan resiko penyalahgunaan
dan kesalahan bahan baku yang akan diproduksi.
f.
Pengembalian
Semua
bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang dikembalikan
ke gudang penyimpanan adalah produk yang memenuhi persyaratan spesifikasi yang
ditetapkan dan didokumentasikan dengan cara benar serta direkonsilasi.
g.
Pengolahan
§
Semua
bahan yang dipakai diperikasa dahulu.
§
Kondisi
daerah pengolahn dipantau dan dikendalikan.
§
Peralatan
yang digunakan diperiksa terlebih dahulu.
§
Semua
kegiatan pengolahan mengikuti prosedur tertulis yang telah ditentukan dan
penyimpanan dilaporkan dengan alas an dan penjelasan.
§
Wadah
dan penutup bahan dan produk bersih.
§
Semua
wadah dan peralatan yang berisi bahan dan produk diberi lael yang tepat.
§
Semua
produk diberi label yang tepat dan dikarantina sampai diluluskan oleh bagian
pengawasan mutu.
§
Seluruh
pengawasan dalam proses harus dicatat dan diteliti.
§
Hasil
sesungguhnya dicatat dan dicocokkan dengan hasil teoritis.
§
Dalam
sluruh tahap pengolahan harus diperhatikan masalah pencemaran silang.
7. Pengawasn
mutu
Pengawasan mutu merupakan bagian yang esensial dari
CPOB agar tiap bahan obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang telah
ditetapkan. Tugas pokok pengawasan mutu meliputi penyusunan prosedur,
penyiapan, instruksi, menyusun rencana pengambilan seperti meluluskan atau
menolak bahan-bahan produk, meneliti catatan sebelum produk didistribusikan,
menetapakan kadar kadaluarsa, mengevaluasi pengujian ulang, menyetujui
penunjukan pemasok, mengevaluasi keluhan, menyediakan baku pembanding,
menyimpan catatan, mengevaluasi obat kembalian, ikut serta pada program
inspeksi diri dan memberikan rekomendasi untuk pembuatan obat oleh pihak lain
atas dasar kontrak.
Didalam
pengawasan mutu, hal-hal yang diperhatikan adalah sebagai berikut:
a. Cara berlaboratorium pengawasan
mutu yang baik.
Laboratorium pengujian meliputi bangunan dan
alat-alat penunjang lengkap dan memadai, personalia terlatih dan bertanggung
jawab, peralatan instrument yang cocok untuk prosedur dan kalibrasi secara
berkala, pereaksi dan media pembiakan yang sesuai dengan monografi yang
bersangkutan, spesifikasi dan prosedur pengujian yang divalidasi dengan
fasilitas yang digunakan, catatan pengujian menyangkut seluruh aspek yang
diperlukan dan contoh tertinggal yang disimpan dipergunakan dalam pengujian
selanjutnya.
b. Pengawasan terhadap bahan awal,
produk antara, produk ruahan dan obat jadi
Yang harus diperhatikan dalam hal ini adalah
spesifikasi, cara pengambilan contoh pengujian terhadap bahan baku, pengemasan,
produk antara, produk ruahan dan obat jadi, uji sterilisasi untuk produk
steril, uji pirogenitas serta pengawasan lingkungan secara berkala terhadap
mutu kimiawi dan mikrobiologi dari air dan lingkungan produksi.
c. Dokumentasi
Dokumentasi
penting yang berkaitan dengan pengawasan mutu, yang berisi: spesifikasi,
prosedur pengambilan sampel, prosedur
pencatatan dan pengujian (termasuk lembar kerja analisis dan atau buku
catatan laboratorium) laporan dan atau sertifikat analisis/ data pemantauan lingkungan
(bila diperlikan), catatan validasi metoda analisis (bila diperlukan), prosedur
dan catatan kalibrasi instrument serta perawatan peralatan. Semua dokumentasi
yang terkait catatan bets disimpan selama 1 tahun setelah tanggal daluarsa bets
bersangkutan.
d. Pengambilan sampel
Pengambilan sampel merupakan kegiatan yang penting
dari system pemastian mutu.Personil yang mengambil sampel harus memperoleh
pelatihan awal dan pelatihan secara berkala.Pengambilan sampel dilakukan
terhadap bahan awal dan bahan pengemas.Jumlah sampel yang diambil hendaknya
ditentukan secara statistic dan dicantumkan dalam pola pengambilan sampel.
Kegiatan pengambilan sampel dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah terjadinya
kontaminasi atau efek lain yang berpengaruh terhadap mutu.
Sampel pertinggal dengan identitas yang lengkap yang
mewakili tiap bets bahan awal. Untuk sampel produk jadi disimpan dalam kondisi
yang sama dengan kondisi pemasaran sebagaimana yang tertera pada label. Jumlah
sampel tertinggal minimal 2 kali dari jumlah yang dibutuhkan untuk pengujian,
kecuali uji sterilitas. Sampel tertinggal dari tiap bets hendaknya disimpan
hingga 1 tahun setelah tanggal daluarsa, untuk sampel bahan awal disimpan 2
tahun setelah tanggal pelulusan produk terkait, bila stabilitasnya memungkinkan.
e. Persyaratan pengujian
Pengujian
dilakukan terhadap bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan
produk jadi sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan
Pengendalian terhadap lingkungan dilakukan sebagai
berikut: pemantauan terhadap air untuk proses dilakukan secara berkala,
pemantauan terhadap lingkungan produksi dilakukan secara berkala, pemantauan
terhadap lingkungan sekitar area produksi untuk mendeteksi produk lain yang
dapat mencemari produk yang dilakukan secara berkala, dan pengendalian cemaran
udara.
Semua bahan pengawasan selama proses dilakukan
menurut metode yang disetujui oleh badan pengawasan mutu dan hasilnya dicatat.
Setelah batas waktu penyimpanan untuk bahan awal, produk antara, produk ruahan
dan produk jadi tersebut habis dilakukan pengujian ulang.Berdasarkan hasil uji
tersebut bahan atau produk dapat diluluskan kembali untuk digunakan atau
ditolak. Bila bahan disimpan pada kondisi tidak sesuai, bahan tersebut diuji
ulang dan dinyatakan lulus sebelum digunakan selama proses.
Dilakukan
pengujian bahan tambahan pada produk jadi hasil pengolahan ulang.Bagian
pengawasan muutu ikut serta dalam pembuatan prosedur pengolahan induk dan
prosedur pengemasan induk.
Studi stabilitas dirancang untukl mengetahui
stabilitas dari produk, dan program ini
dipatuhi dan mencakup jumlah, kondisi penyimpanan, dan metode pengujian.
Penelitian stabiliatas dilakukan terhadap produk baru, kemasan baru, perubahan
formula dan batch yang diluluskan.
8. Inspeksi
Diri dan Audit Mutu
Tujuan
dari audit diri adalah untuk melakukan penilaian apakah seluruh aspek produksi
dan pengendalian mutu selalu memenuhi CPOB.
Hal-hal
yang harus diperhatikan adalah mecakup karyawan, bangunan, penyimpanan, bahan
awal obat dan obat jadi, peralatan, produksi, pengawasan mutu, dokumetasi,
pemeliharaan gedung dan peralatan.
Tim
inspeksi diri ditunjuk oleh pemimpin perusahaan sekurang-kurangnya tiga orang
dari bidang yang berlainan dan paham mengenai CPOB.Pelaksanaan dan selang waktu
inspeksi diri sesuai kebutuhan, sekurang-kurangnya sekali dalam setahun.
Laporan
inspeksi diri mencakup hasil, penilaian, kesimpulan dan usulan tindakan
perbaikan.Tindak lanjut inspeksi diri berdasarkan laporan dilakukan oleh
pemimpin perusahaan.
Audit
mutu berguna sebagai pelengkap dari inspeksi diri, yang meliputi pemeriksaan
dan penilaian semua atau sebagian dari system managemen mutu dengan tujuan
spesifikasi untuk meningkatkan mutu, dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau
independen atau tim khusus. Audit mutu diperluas terhadap pemasok dan penerima
kontrak.Daftar pemasok yang disetujui ditinjau ulang secara berkala dan
dievaluasi secara teratur.
9. Penanganan
Terhadap Produk, Penarikan Kembali Produk dan Produk Kembalian
Penarikan
kembali produk jadi berupa penarikan kembali satu atau beberapa batch.Hal ini
dilakukan bila ada produk yang menimbulkan efek samping atau masalah medis
lainnya yang menyangkut fisik, reaksi-reaksi alergi, efek toksik.Penanganan
keluhan dan laporan dicatat dan secepatnya ditangani kemudian dilakukan penelitian
dan evaluasi.Tinjak lanjut dilakukan berupa tindakan perbaikan, penarikan obat
dan dilaporkan kepada pemerintah yang berwenang.
Obat
kembalian dapat dikelompokkan sebagai berikut: yang masih memenuhi spesifikasi
yang dapat digunakan, yang dapat diolah ulang dan yang tidak dapat diolah
ulang. Prosedur penanganan produk kembalian mencakup jumlah, karantina,
penelitian, pengolahan kembali, pemeriksaan dan pengawasan mutu yang
seksama.Obat kembalian yang tidak dapat diolah ulang dimusnahkan dan dibuat
prosedur.
Pencatatan
dilakukan untuk penanganan obat kembalian dan dilaporkan dan setiap pemusnahan
dibuat berita acara yang ditanda tangani oleh pelaksana dan saksi.
10. Dokumentasi
Dokumentasi
pembuatan obat merupakan bagian dari sisteminformasi dan managemen yang meliputi
spesifikasi bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan obat
jadi, dokumen dalam produksi, dokumen dalam pengawasan mutu, dokumen
penyimpanan dan distribusi, dokumen dalam pemeliharaan, pembersihan dan
pengendalian ruangan serta peralatan, dokumen dalam pengamanan keluhan obat dan
obat jadi, dokumen untuk peralatan khusus, prosedur dan catatan tentang
inspeksi diri, pedoman dan catatan tentang pelatihan CPOB bagi karyawan.
11. Pembuatan
dan Analisis Berdasarkan Kontrak
Dilakukan
untuk menghindari kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan
dengan mutu yang tidak memuaskan.Kontrak tertulis antara pemberi dan penerima
kontrak dibuat secara jelas menentukan tanggung jawab dan kewajiban
masing-masing pihak. Kontrak menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap
bets produk yang menjadi tanggung jawab kabag pemastian mutu (QA).
12. Kualifikasi
dan Validasi
a. Kualifikasi
1)
Kualifikasi
Desain (KD)
Merupakan
unsure pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, system atau peralatan
yang baru.
2)
Kualifikasi
Instalasi (KI)
Dilakukan
terhadap fasilitas, system dan peralatan baru atau yang dimodifikasi.
Persyaratan minimal untuk melakukan KI adalah: instalasi peralatan, pipa dan
sarana penunjang dan instrument sesuai spesifikasi dan gambar teknik yang
didesain; pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan
peralatan dari pemasok; ketentuan dan persyaratan kalibrasi; dan verifikasi
bahan konstruksi.
3)
Kualifikasi
Operasional (KO)
KO dapat
dilakukan setelah KI. KO minimal mencakup: pengujian tentang proses system dan
peralatan; dan pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup
batas operasional atas dan bawah. Penyelesaikan formal KO mencakup: kalibrasi,
prosedur, pengoperasian dan pembersihan, pemilihan operator dan perawatan
preventif. Penyelesaian KO fasilitas, system dan peralatan dilengkapi dengan
persetujuian tertulis.
4)
Kualifikasi
Kinerja (KK)
KK
dilakukan setelah KO selesai, meskipun dalam beberapa kasus KK disatukan dengan
KO. KK minimal mencakup: pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan
pengganti yang memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan
berdasarkan pengetahuan tentang proses, fasilitas, system dan peralatan; dan
uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas atas dan
bawah.
5)
Kualifikasi
fasilitas, peralatan dan system terpasang yang telah operasional
Agar
dapatmendukung dan memverifikasi parameter operasional dan batas variable
kritis pengoperasian alat.Kalibrasi, prosedur, pengoperasian dan pembersihan, perawatan
preventif serta prosedur dan catatan pelatihan operator didokumentasikan.
b. Validasi
Proses
Terdapat
3 macam cara untuk melakukan validasi proses:
1)
Validasi
Prospektif
Validasi
proses sebelum produk dipasarkan
2)
Validasi
konkuren
Validasi
proses dilakukan selama proses produksi rutin
3)
Validasi
Retrospektif
Validasi
yang dilakukan pada proses yang sudah berjalan (diambil dari data-data
sebelumnya). Validasi ini tidak berlaku jika terjadi perubahan formula,
peralatan dan prosedur pembuatan
c. Validasi
Perbersihan
Pembersihan
dilakukan dengan metode analisis yang tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk
mendeteksi residua tau cemaran serta memiliki batas deteksi yang peka untuk
mendeteksi tingkat residu atau cemaran. Prosedur pembersihan untuk produk dan
proses serupa dilakukan pembersihan pada rentang interval waktu tertentu.
Syarat metode tersebut telah tervalidasi adalah dengan melaksanakan prosedur 3
kali secara berurutan dengan hasil memenuhi persyaratan.
d. Pengendalian
Perubahan
Prosedur
pengendalian perubahan memastikan bahwa data pendukung cukup untuk menunjukan
bahwa proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu produk yang sesuai mutu
yang diinginkan dan konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan.
Dampak
perubahan fasilitas, system dan peralatan terhadap produk dievaluasi, termasuk
analisis resiko, kemudian dikualifikasi dan validasi ulang dengan berdasarkan
kebutuhan dan cakupannya.
e. Validasi
Ulang (revalidasi)
Fasilitas,
system, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan secara berkala
dievaluasi untuk konfirmasi bahwa validasi yang telah dilakukan masih abash.
Jika terjadi perubahan maka dibutuhkan validasi ulang/revalidasi.
f.
Validasi Metode Analisis
Tujuannya
adalah untuk mengetahui bahwa metode analisis sesuai tujuan penggunaanya.
Validasi proses analisis dilakukan 4 tahapan: uji identitas, uji kuantitatif
kemurnian kandungan, uji batas impuritas, dan uji kuantitatif zat aktif dalam
sampel bahan atau obat atau komponen obat tertentu.
Karakteristik
validasi yang diperhatikan yaitu akurasi, presisi, repeatability, intermediate
precision, spesifikasi, batas deteksi/ LOD, batas kuantifikasi/LOQ, linieritas,
dan rentang.
g. Perencanaan
Validasi
Semua
kegiatan validasi direncanakan dahulu dan didokumentasian sementara secara
singkat, tepat dan jelas dalam RIV (Rencana IndukValidasi). RIV mencakup:
kebijaksanaan validasi; struktur organisasi kegiatan validasi; ringkasan
fasilitas, system, peralatan dan proses yang akan divalidasi; format dokumen,
protocol,dan laporan validasi, perencanaan dan jadwal pelaksanaan; pengendalian
perubahan acuan dokumen yang digunakan.
h. Dokumentasi
Protokol
validasi tertulis dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan
dilakukan, serta merinci langkah kritis dan criteria penerimaan. Protocol
dikaji dan disetujui oleh kabag QA.
Laporan
dibuat yang mengacu pada protocol kualifikasi dan atau protocol validasi yang
mencakup seluruh hasil yang diperoleh serta penyimpanan yang terjadi dan
perbaikan yang telah dilakukan dan didokumentasikan.
Setelah
kualifikasi selesai diberikan peretujuan tertulis untuk dapat melanjutkan tahap
kualifikasi dan validasi.
DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 1995.
Farmakope Indonesia edisi IV. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta.
Rowe, Raymond C;
Sheskey, Paul J; Quinn, Marian E. 2009. Handbook of Pharmaceutical Exipient
Sixth Edition. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association.
USA.
Buhler, Volker.
1998. Generic Drug Formulation. BASF Fine Chemical.
Niazi, Safaraz K.
2004. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations Over-The-Counter
Products volume 5. CRC Press. London, New York, Washington DC.
No comments:
Post a Comment