Barbital DAN Thiobarbital

Barbital und Thiobarbital

Hypnotika

·  Tidur fisiologis adalah suatu proses regenerasi  aktif yang dapat dikenali melalui impuls otak dengan Electro encephalogram (ECG) dan registrasi gerak bolak mata, tidur fisiologis dapat dibagi dua :

1. Tidur paradok, dikenali dengan ECG frekuensi yang tinggi, mimpi, cepatnya gerak bola mata (rapid eye movement).

2. Tidur ortodok, dikenali dengan penurunan ECG-frekuensi, tidak adanya mimpi dan gerak bola mata.

·  Kedua fase dalam satu malam saling berganti 4-5 kali, Peristirahatan akan terjadi bila terdapat keseimbangan diantara kedua fase.

·  Hipnotika ideal diharapkan dapat memberikan tidur yang sama dengan tidur fisiologis.

·  Dibutuhkan hipnotika yang bekerja cepat dan singkat yang dapat menyebabkan tertidur, hipnotika menengah supaya bisa kembali tertidur, dan hipnotika kerja panjang (maksimal 8 jam) untuk gangguan tidur.

·  Hipnotik klasik seperti barbital adalah obat yang menekan ssp secara tidak selektif, pada dosis terapi bekerja pada Formatio reticularis dan korteks otak besar, sedangkan pada dosis toksis juga akan melumpuhkan pernafasan.

·  Tergantung dari dosis, bisa memberikan efek sedatif, hipnotik, dan bahkan narkotik.

·  Pada tidur karena obat dicirikan dengan penekanan tidur paradok .

·  Efek hipnotik maksimum diberikan oleh senyawa dengan koofisien oktanol/air 100 (log P=2).

 

Barbital dan tiobarbital

·  Baeyer (1863) sintesis asam barbiturat, yang belum punya efek hipnotik.

·  Barbital: 5,5-disubstitusi asam barbiturat.

·  E. Fischer (1903): sintesis 5,5-dietilbarbiturat (Veronal).

·  Thiobarbital : bioisosteric barbital

 

Farmakologi

·  Barbital prototipe senyawa penekanan ssp, dalam dosis kecil sebagai sedatif dan juga kombinasi dengan analgetik.

·  Terdapat berbagai senyawa yang bebeda: potensi, mulai kerja dan lama kerja.

·  Barbital tidak lagi digunakan karena waktu paro terlalu lama dan adanya bahaya kumulasi.

 

 

Sifat dan reaksi

·  Asam barbiturat (pKa =4) dan C-5-monosubstitusi keasamannya setara dengan asam asetat pKa= 4,75).

·  Sifat asam yang kuat dari asam barbiturat karena terbentuknya anion yang distabilkan bentuk mesomeri.

·  Substitusi kedua C-5 menyebabkan berkurangnya keasaman.

·  Barbital pKa berkisar 7,2-7,9

·  Dalam lingkungan fisiologis pH 7,4, barbital 50% mengalami dissosiasi.

·  Bentuk yang tidak terdissosiasi diperlukan untuk menembus biomembran dan mencapai cns.

·  C-5-monosubstitusi barbiturat pada pH 7,4 mengalami dissosiasi sempurna, sehingga tidak mempunyai efek.

·  Perubahan menjadi N-metil barbital juga mengurangi keasaman (pKa>8), sekaligus juga meningkatkan lipofili sehingga dan kecepatan kerja.

·  Tiobarbital sedikit lebih asam dibanding barbitalnya, tetapi karena S adalah atom yang lipofil, maka bentuk yang tidak ter ionya diserap dengan baik dan efek akan cepat.

·  Barbital larut dalam logam alkali dan membentuk garam monoalkali. Dalam alkali encer 1N, dianion barbital juga akan terbentuk.

·  Mono dan dianion barbital distabilkan oleh bentuk mesomeri.

Beda dengan bentuk asam, garam monoanion barbital dan tiobarbital larut dalam air dan  bersifat alkalis. Dengan senyawa asam, alkaloid, dan garam logam berat merupakan OTT.

·  Dalam larutan alkali barbital pelan-pelan terurai. Dengan pembukaan cincin pada C-4 dan C-6 maka akan terbentuk disubstitusi asam malonat, yang mengalami dekarboksilasi menjadi asilurea.

·  Pada hambatan steric (subst volumineus pada C-5, maka pemutusan terutama terjadi pada C-2.

 

SAR-Barbital

1.     Asam barbiturat dan 5-monosumstitusi barbiturat tidak punya aktivitas farmakodinami, karena tidak bisa melewati sawar otak.

2.     Substitusi 5,5-barbiturat, efek optimal akan dicapai bila jumlah C pada kedua subtitusi 8.

3.     Hanya 1 substitusi boleh siklis. Percabangan, ketidak jenuhan, alisiklik struktur substitusi akan memperkuat potensi dan memperpendek kerja.

4.     Perubahan menjadi tiobarbital akan meningkatkan potensi.

5.     Bila fenobarbital C-2 Carbonil diganti dengan metilen, maka akan terbentuk antiepileptika primidon

6.     Kerangka barbital juga bisa punya efek stimulasi ssp. Misal pada substitusi alkil panjang pada C-5 dan bila kedua N disubstitusi alkil. Bila derifat N-metil mempunyai C-5 subst dengan C-khiral maka akan terbentuk 2 enansiomer dengan efek berlawanan, yakni hipnotik-sedatif dan stimulan ssp.

 

Biotransformasi

·     Farmakokinetik barbital dan tiobarbital selain ditentukan asiditas dan lipofili, juga ditentukan reaksi enzimatik yang juga tergantung struktur faktor psikokimia.

·     Secara umum peningkatan lipofili mempercepat metabolisme dan memperpendek kerja.

·       Reaksi yang terjadi :

1.     Oksidasi substitusi C-5

2.     N-demetilasi pada N-metil-barbital.

3.     Penggantian S dengan O, pada tiobarbital.

·       Barbital dengan waktu paroh panjang, eliminasi sebagian besar dalam bentuk tidak berubah. Fenobarbital waktu paro 3 hari, sebagian mengalami perubahan dalam hati. Metabolit utama adalah 5-etil-5-p-hidroksifenil-asam barbiturat, yang terbentuk melalui epoksida, yang kemudian di ekresikan sebagian dalam bentuk bebas dan sebagian bentuk konyugasi dengan asam glukoronat.

 

·       Enzim induksi: Fenobarbital pada penggunan yang lama akan mengakibatkan peningkatan biosintesis enzim hidroksilase (Monooksigenase) yang mempercepat inaktivasi fenobarbital dan menimbulkan toleransi.

·       Substrat lain dalam tubuh, yang bisa dihidroksilasi juga dapat dikenai oleh enzim induksi.

·       Pentobarbital akan dihidroksilasi pada substituent 1-metil-butil dan melalui ώ-oksidasi dan akan berubah menjadi asam karboksilat.

·       Metabolit utama tiopental adalah hasil ώ-oksidasi. Juga dalam jumlah kecil terbentuk tiopental.

·       Pada N-metil fenobarbital terjadi n-demetilasi.

 

Sintesis barbital

·       Kondensasi dietilmalonat dengan urea dengan adanya natriumetilat.

 

Analisis

1.     Barbital dan tiobarbital: + Zwikker Reaksi (Warna biru violet)

2.     Barbital dan tiobarbital: + piridin, + larutan CuSO4, Barbital violet, tiobarbital hijau.

3.     N-tidak substitusi barbital, + HgCl2, terbentuk endapan[barb]HgX, + amoniak, larut.

4.     N-subst barbital, + HgCl2, endapan [Barb]Hg[Barb], + amoniak, endapan Hg(II)amidochlorid.

5.     Barbital dan N-metil derivat dalam NaOH 0,01 N, maksimum pada 240-245 nm.

 Penetapan kadar barbital

·     Ph. Eropa; (H2[barb]) dilarutkan dalam pyridin, kemudian ditambahkan larutan AgNO3. proton yang dilepaskan dalam pyridin akan membentuk pyridinium ion yang dapat dititrasi dengan larutan NaOH dengan indikator timolftalein.

 

Penetapan kadar barbital

·     Budde Titrasi :

1.     Metoda argentometri untuk –tidak tersubstitusi Barbital.

2.     Barbital dengan Na2CO3 dilarutkan dalam air, kemudian dititrasi dengan larutan AgNO3, sampai terbentuk keruh yang stabil, disini pada titik akhir terbentuk komplek Ag-Barbiturat (1:1) yang larut.

3.     Pada kelebihan AgNO3 akan tebentuk Ag2-Barbiturat (2:1) yang tidak larut.

4.     Pada titrasi N-subst-barbital dengan argentometri akan terbentuk komplek perak-dibarbiturat yang larut (1:2) dan pada klebihan AgNO3 akan terbentuk Ag2-dibarbiturat (2:2) yang tidak larut.